[发明专利]一种含有OXT拮抗剂药物的生产工艺

权利要求书

1.一种固相合成阿托西班的方法，包括以下步骤：

1)以氨基树脂为载体，脱保护；

2)将Fmoc-Gly-OH的羧基与树脂的氨基相连，得到Fmoc-Gly-氨基树脂；

3)依次固相合成序列剩余保护氨基酸；

4)脱掉半胱氨酸和巯基丙酸的侧链保护基；

5)用碘进行固相环化；

6)切割，得到阿托西班粗肽；

7)精制，得到阿托西班纯品。

2.权利要求1所述的方法，其氨基树脂为Rink Amide MBHA树脂，树脂替代度为0.8～1.2mmol/g；其保护氨基酸分别是Fmoc-Gly，Fmoc-Orn(Boc)，Fmoc-Pro，Fmoc-Cys(Trt)，Fmoc-Asn(Trt)，Fmoc-Thr(tBu)，Fmoc-Ile，Fmoc-D-Tyr(Et)，Mpa(Trt)-OH；其缩合试剂为TBTU/HOBt/DIEA；其保护氨基酸以及缩合试剂的投料量是2～5倍当量。

3.权利要求1所述的方法，其接氨基酸过程中的每一步都经Kaiser Test，颜色呈阴性则依次接保护氨基酸。

4.权利要求1所述的方法，其脱除半胱氨酸和巯基内酸的侧链保护基的试剂是1％TFA/DCM。

5.权利要求1所述的方法，其环化试剂是I₂，溶剂为DMF。

6.权利要求1所述的方法，其裂解试剂是按TFA∶EDT∶water＝95∶2.5∶2.5的体积比配制而成。

7.权利要求1所述的方法，其阿托西班纯品是粗肽经反相高效液相色谱法分离纯化而得，其色谱条件为：

色谱柱：Φ15cm

色谱柱填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶(C18)10μm

上样量：≤30g目的肽/次

检测波长：230nm

流速：400ml/min

流动相：A：0.3％醋酸水溶液；B：乙腈

色谱条件：梯度程序见下表。 

8.一种阿托西班冻干粉针剂，其特征在于所述制剂由主药阿托西班、赋形剂、pH调节剂与注射用水组成；其主药阿托西班的浓度优选0.1-75mg/ml。

9.权利要求8所述制剂，其赋形剂选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、氯化钠、山梨醇；优选1-10％w/v甘露醇和1-10％w/v乳糖。

10.权利要求8所述制剂，其pH值调节剂选自盐酸、冰醋酸、硫酸、乳酸、苹果酸、枸橼酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠等，调节pH为3.0至6.5之间；优选用1mol/L盐酸调pH为3.5-5.5。