[发明专利]3-芳基-4-（2-糖苷基/氨基乙氧基）-2（5H）-呋喃酮型化合物及其制法和用途

说明书

技术领域  

本发明涉及呋喃酮型抗生素——3-芳基-4-（2-糖苷基/氨基乙氧基）-2（5H）-呋喃酮型化合物（4-侧链含胺基或糖苷基）以及它们的制法。

技术背景

病原性细菌（真菌）严重的危害着人类的健康，世界上三分之一以上的人易受此类病菌的感染，每年有两百多万人死于这类感染。抗生素（抗菌药）的出现和使用挽救了成千上万人的生命，抗生素取得的巨大成功麻痹了人们，以至于二十世纪六十年代末，曾有人说我们现有的抗生素足以对付感染性疾病，不需要再开发新的抗菌药物。然而即使到了今天，我们仍没能彻底战胜感染性疾病，它已成为世界人口死亡的第二大原因。因为，细菌（真菌)容易对现有的抗生素产生耐药性，哪怕是我们最信赖的抗生素。造成细菌（真菌)耐药性的最主要的原因就是：细菌（真菌)的生命周期短，能以非常快的速度适应他们生活的环境，30年以前非常有效的抗生素，到现在有效性大大的降低了，将来还会更低。因此我们抵抗细菌（真菌）最有力的武器就是不断开发新的抗生素，由于细菌（真菌）对他们还没有产生耐药性，因而能够发挥强效的杀菌作用。

我们的研究表明，丙烯酸酯型的烯胺对细菌生长有比较好的抑制作用。构效关系的分析表明，在烯胺的两种异构体中，E-构型的异构体具有较高的活性，而Z-构型的异构体几乎不表现出活性。对这类化合物理化性质的研究表明，在近中性的条件下E-构型的异构体不会转化为Z-构型的异构体，但在酸性条件下E-构型的异构体会很快向Z-构型转化，直到平衡建立。这明显会影响烯胺类化合物抗菌作用的发挥，为此我们对烯胺类化合物进行了进一步的改造：在分子中引入呋喃酮结构单元，并将烯胺官能团用烯醇醚官能团取代。这一改造能阻止E-构型向Z-构型的互变。实验表明，这些化合物具有比较好的抗菌活性。

发明内容

本发明的目的在于以3-芳氨基-2-芳基丙烯酸乙酯为先导物，将丙烯酸酯部分用2（5H）-呋喃酮环代替，再利用电子等排的设计思想，用烯醇醚代替烯胺官能团，设计了一系列的3-芳基-4-（2-糖苷基/氨基乙氧基）-2（5H）-呋喃酮型化合物，在深入研究构效关系的基础上，发现了活性更高、毒副作用更低的新型抗菌药物，并提供3-芳基-4-（2-糖苷基/氨基乙氧基）-2（5H）-呋喃酮型化合物的制法。

本发明的技术方案如下：

一类3-芳基-4-（2-糖苷基/氨基乙氧基）-2（5H）-呋喃酮型化合物，它们具有如下结构通式：

式Ⅰ中:

R¹=R²=R⁴=H_，R³=F、Cl、Br、OH、OCH₃、NO₂或NH₂，则：R⁵=、、、、、、、、_、、、阿洛糖苷基、阿卓糖苷基、葡萄糖苷基、甘露糖苷基、古罗糖苷基、艾杜糖苷基、半乳糖苷基、塔罗糖苷基、核糖苷基、阿拉伯糖苷基、木糖苷基、来苏糖苷基、山梨糖苷基或鼠李糖苷基；

R¹=R²=R³=H，R⁴=F、Cl、Br、OH、OCH₃、NO₂或NH₂，则：R⁵=、、_、、、_、、、阿洛糖苷基、阿卓糖苷基、葡萄糖苷基、甘露糖苷基、古罗糖苷基、艾杜糖苷基、半乳糖苷基、塔罗糖苷基、核糖苷基、阿拉伯糖苷基、木糖苷基、来苏糖苷基、山梨糖苷基或鼠李糖苷基；

R¹=R²=H，则R³=R⁴=OCH₃或OH，则：R⁵=_、、、、、、、、阿洛糖苷基、阿卓糖苷基、葡萄糖苷基、甘露糖苷基、古罗糖苷基、艾杜糖苷基、半乳糖苷基、塔罗糖苷基、核糖苷基、阿拉伯糖苷基、木糖苷基、来苏糖苷基、山梨糖苷基或鼠李糖苷基。

一种制备上述3-芳基-4-（2-氨基乙氧基）-2（5H）-呋喃酮型化合物的方法，它包括下列步骤：