[发明专利]胸苷环磷酸酯化合物及其抗肿瘤用途

说明书

技术领域：

本发明涉及一类具有良好生物活性的胸苷环磷酸酯衍生物及其同位素，具体涉及五员糖环3’氟及氟-18取代的衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤药物及纳米探针的应用。

背景技术：

胸苷类似物是一类治疗HIV感染的最有效的化合物。这类化合物起作用的一般模式是抑制HIV的反转录酶，即嵌入增长的DNA链，导致DNA链的终结。但是许多胸苷类似物并不起作用，原因之一是它们不能被胸苷激酶(Thymidine Kinase)磷酸化成5’-单磷酸酯衍生物。因此，设计出胸苷5’-O磷酸酯衍生物的化合物用来穿透细胞膜并在细胞内产生生物活性。研究表明，在某些情况下5’-胸苷联上环磷酸酯可以使活性增强10-40倍。

1.孙伟燕等，CycloSaligenyl Pronucleotides of 5-Iodo and

5-Trifluoromethyl-1-(2-deoxy-b-d-ribofuranosyl)-2，4-difluorobenzene Mimics of Thymidine：Synthesis and Evaluation of this Pronucleotide Monophosphate Delivery System for Compoundswith Potential Anticancer Activity；NUCLEOSIDES，NUCLEOTIDES & NUCLEIC ACIDS Vol.22，No.12，pp.2121-2132，(2003)

2.孙伟燕等，PET Radiopharmaceuticals at the Cross Cancer Institute Pet Centre：[¹⁸F]FLT for invivo cell proliferation imaging，Alberta Cancer Board 2005 Annual Research Meeting，BanffCanada Nov 8-10，(2005)

3.孙伟燕等，Radiosynthesis of 2’-deoxy-2’-[¹⁸F]fluorothymidine([¹⁸F]FT)，a putative PET agentfor imaging HSV-TK expression.Current Radiopharmaceuticals，2(1)，72-85，(2009)

脱氧胸腺嘧啶核苷(FLT)是一个有效的抗病毒化合物，为了让FLT发挥更强的抗肿瘤活性，我们设计并制备了一类取代的FLT环磷酸酯衍生物及氟-18的标记物。我们发现这一类化合物有很强的抗肿瘤活性。目前这一类化合物是未知化合物还没有相应的物理数据和文献报道。

发明内容：

本发明的一个目的是提供具有抗肿瘤FLT环磷酸酯衍生物。

本发明的一个目的是提供该类衍生物的制备方法。

本发明的一个目的是提供该类衍生物在抗肿瘤药物上的应用。

本发明的一个目的是提供该类衍生物在抗肿瘤药物上作为纳米探针的应用。

本发明提供一个如下通式(I)，5-取代胸苷环磷酸酯的衍生物：

其中R¹＝氢或C₁-C₂₀直链或支链，饱和或不饱和基团、卤素；

R³＝氢原子或C₁-C₂₀直链或支链烷基或烷氧基或碳同位素或卤素或卤素同位素；

R⁴＝氢原子或C₁-C₂₀直链或支链烷基或烷氧基或碳同位素或卤素或卤素同位素；

X＝卤素或卤素同位素；

y＝氢或卤素或离去基团；

n＝0或1。

本发明还提供了上述通式(I)所示的5-取代胸腺嘧啶-5’-环磷酸酯衍生物的8种制备方法，可以通过以下一个或几个反应得到：

方法一，通过下面一步偶合反应直接得到通式(I)化合物：v将式(II)，取代环磷酸或环磷酰氯(Z＝OH或Cl)和式(III)，取代胸腺嘧啶直接偶合反应得到式(I)，5-取代胸腺嘧啶-5’-环磷酸酯衍生物。

方法二，通过下面先偶合再氧化两步反应得到通式(I)化合物：