[发明专利]桔梗多糖及其降解产物,制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种从桔梗根茎中提取的桔梗多糖，该多糖的降解产物，以及从桔梗根茎中提取桔梗多糖的方法和桔梗多糖降解产物的制备方法，本发明还涉及桔梗多糖及其降解产物在制备治疗抗肿瘤细胞血管生成的疾病的药物中的应用。 

背景技术

新血管生成是从已存在的血管，如毛细血管和毛细血管后微静脉生成新的血管的过程，与诸多生理和病理变化有密切的关系，在体内该过程受血管生成和抗血管生成因子的调节，其异常则导致相关的疾病。肿瘤生长依赖于血管生成的概念始于20世纪70年代初，由Judah Fokman首次明确提出。近十年，由于发现了血管生成因子对血管生成的作用，以及血管生成对肿瘤生长和侵入转移、特别对肿瘤早期发生的重要影响，抗血管生成成为近年来肿瘤研究的热点之一，为肿瘤治疗开辟了一个新的思路。 

有许多文献报道，某些硫酸化多糖具有抗血管生成活性，如硫酸乙酰肝素和聚阴离子肝素样物质都具有较强的抗血管生成活性。如Tanaka等报道从Arthrobacter属细菌中分离到的硫酸化多糖-肽聚糖糖具有抗血管生成和抗肿瘤作用[Tanaka NG，Sakamoto N，Inoue K，et al.Antitumor effects of anantiangiogenic polysaccharide from an Arthrobacter species with or without ssteroid.Cancer Research，1989，49，6727-6730.]。Matsubara等从绿藻Codiumcylindricum中分离的硫酸化半乳聚糖具有抗血管生成活性[Matsubara K，MoriM，Matsumoto H，et al.Antiangiogenic properties of a sulfated galactan isolated from a marine green alga，Codium cylindricum.J.Appl.Phycol.，2003，15，87-90.]。最近还发现硫酸化的葡聚糖通过阻断骨形成蛋白(BMP)/Smad/Id1信号途径产生阻断血管生成和抗肝癌的活性[Qiu H，Yang B，Pei ZC，et al.WSS25inhibits growth of xenografted hepatocellular cancer cells in nude miceby di srupting angiogenesis via blocking bone morphogenetic protein(BMP)/Smad/Id1 signaling.J.Biol.Chem.，2010，285，32638-46.]。其发生机理在于这些聚合物负离子能与生长因子结合，阻止生长因子与其受体的结合，进而影响到相关细胞的分化、成长。不仅天然的肝素，许多人工合成的多糖衍生物，如海带硫酸多糖、低分子量的半乳聚糖硫酸盐均被证明是强有力的血管生成抑制剂。由此，多糖或寡糖类血管生成抑制剂成为肿瘤治疗研究的热点，高效且副作用低的具有抗血管生成活性的新型多糖或寡糖化合物的寻找也成为该类药物开发的重点。近年来，果胶在肿瘤预防和治疗中的应用受到广泛关注，比如正处于临床研究的GCS-100和Davanat(柑橘中提取的果胶多糖)可以通过抑制血管生成，诱导凋亡[Streetly MJ，Maharaj L，Joel S，et al.GCS-100，a novel galectin-3 antagonist，modulated MCL-1，Noxa，and cell cycleto induce myeloma cell death.Blood，2010，115，3939-3948.]而抑制肿瘤侵袭，预示着果胶类多糖或寡糖在抗血管生成方面的应用前景。 

桔梗(Platycodon grandiflorum A.DC)是一种常用的传统中药，目前未见其中多糖和多糖降解产物的相关正式报道。本发明从桔梗根茎中分离得到桔梗多糖(编号：PGA-4-3b)，并通过部分酸水解得到四种桔梗多糖的降解产物的寡聚半乳糖醛酸(编号：4-3bde-O-1、4-3bde-O-2、4-3bde-O-3和4-3bde-O-4)，其中4-3bde-O-1和4-3bde-O-2具有显著的抗血管生成活性。