[发明专利]一种以草酸盐制备洛铂三水合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种洛铂三水合物的制备方法，具体是涉及一种以草酸盐制备洛铂三水合物的方法。

背景技术

洛铂(Lobaplatin，D19466)又名洛巴铂，是继顺铂、卡铂之后由德国爱斯达制药股份有限公司(ASTA Medica AG)研发的第三代铂类抗肿瘤药物。其化学名称为：1，2-二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂。分子式为C₉H₁₈N₂O₃Pt，分子量为397.34，化学结构式如下：

洛铂具烷化作用，属烷化剂(广义)。研究表明，其对多种动物和人肿瘤细胞株有明确的细胞毒作用，与顺铂和卡铂的抑瘤作用相当或者更好，毒性作用与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药。抗癌活性强，毒性较小，溶解度好，在水中稳定，主要用于乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞性白血病的治疗。

《国外医药》1994年第15卷第1期《抗肿瘤药洛巴铂》一文中报道了洛铂的合成方法，其配体的合成以丙烯腈经热或光化学头接头二聚合作用开始，产生的顺式和反式-1，2环丁烷二腈混合物进行蒸馏分离，然后将反式化合物通过氢化铝锂还原转化成1，2-二氨甲基环丁烷。1，2-二氨甲基环丁烷再和四氯代铂酸钾制备二氯铂配合物，与硝酸银反应生成硝酸基配合物，将反应物未经分离通过OH型强阴离子交换树脂柱后，活化的配合物在水溶液中和L-乳酸反应生成乳酸基配合物D-19466，即洛巴铂，是洛铂的无水物。

《中国现代应用药学杂志》2006年12月第23卷第6期《洛铂的合成》一文中报道了以1，2-二氰基环丁烷为原料，经还原、缩合、环合三步反应得到洛铂的方法。其主要改进是将第一步反应的四氢铝锂和第二步反应的1，2-二氨甲基环丁烷进行分次加入，目的是提高产物的收率和纯度，使反应更加完全。该方法的得到的洛铂产物也是无水物。

洛铂的无水物与水合物相比，具有潮解性，容易变粘，难以制成制剂，同时采用上述文献所述的方法，目标产物的纯度和含量很难做到可重复性。

中国专利94106670.3公开了洛铂三水合物的合成方法：首先将1，2-二氨甲基环丁烷与K₂PtCl₄反应得到顺式-[反式-1，2-环丁基双(甲胺)-N，N]二氯铂，然后与硝酸银反应，滤除析出的氯化银，然后将滤液通过碱性离子交换柱进行洗涤，然后滴加到L-乳酸中进行结晶，得到乳酸基配合物，最后在水/丙酮混合液中重结晶，即得到三水合物。

该方法主要的改进是在无水物的基础上进行重结晶，得到三水合物，优点是得到的产品操作简单，无潮解性，与无水物相比副产物减少，水分得到控制，贮存稳定性增加。

但是在进一步的研究中，我们发现以丙烯腈或1，2-二氰基环丁烷等为原料合成洛铂，原料种类较多，过程复杂繁琐，且中间产物反式-二氨甲基环丁烷性质不稳定，为液态，不便于贮存和运输，为进一步生成洛铂带来不便；在反应中使用K₂PtCl₄活性较低，导致反应不够完全，洛铂收率较低。

发明内容

本发明的目的是提供一种以草酸盐制备洛铂三水合物的方法。通过本发明方法制备的洛铂三水合物，产品收率高、杂质含量小、产品性质稳定、适于工业化大生产。

为达上述目的，本发明采用了以下技术方案：

一种以草酸盐制备洛铂三水合物的方法，其以二氨甲基环丁烷草酸盐、氯亚铂酸钾和碘化钾为原料，包括如下步骤：

1)将氯亚铂酸钾水溶液与碘化钾水溶液混合进行置换反应，得碘亚铂酸钾与氯化钾混合溶液；

2)在二氨甲基环丁烷草酸盐水溶液中加入碱金属氢氧化物，充分混合，滤去杂质后，加入到步骤1)的溶液中，然后避光搅拌80-150分钟后，将料液抽滤，洗涤、干燥得二碘-1，2-二甲胺基环丁胺合铂粗品；

3)将所得二碘-1，2-二甲胺基环丁胺合铂粗品精制得二碘-1，2-二甲胺基环丁胺合铂精品；

4)将上步骤所得精品加入丙酮/水混合液中，搅拌至混合均匀后加入硝酸银进行置换反应，生成碘化银沉淀；

5)滤除上步骤中的碘化银沉淀，滤液与阴离子交换树脂进行抽滤分离，抽滤后的滤过液再与乳酸合成洛铂无水物，无水物在水/丙酮混合液中重结晶后干燥，即得洛铂三水合物。

本发明还可通过以下技术方案进一步实现：