[发明专利]一种制备恩替卡韦一水合物的方法

权利要求书

1.一种制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，制备步骤如下：

步骤1，无水无氧条件下，极性非质子性溶剂中，二聚环戊二烯与钠反应生成环戊二烯钠，环戊二烯钠与具有结构(I)的醚在-78℃温度下反应2小时；再与硼烷-蒎烯络合物在-78℃～-20℃反应1～48小时，制得具有结构(II)的中间体A；

其中，X为卤素原子；

步骤2，无水无氧条件下，极性非质子性溶剂中加入催化剂、中间体A与过氧化物，在20～40℃反应1～48小时，制得具有结构(III)的中间体B；

步骤3，无水无氧条件下，中间体B与碱催化剂在极性非质子性溶剂中室温搅拌1～2小时，加入卤化苄反应，制得具有结构(IV)的中间体C；

步骤4，无水无氧和烷基金属化合物或金属氢化物存在条件下，极性非质子性溶剂中，中间体C与6-苄氧基鸟嘌呤在室温至回流温度范围内反应，制得具有结构(V)的中间体D；

步骤5，极性非质子性溶剂中，以N，N-二甲基吡啶为催化剂，无水无氧和碱性条件下，在中间体D中引入具有结构(VI)的氨基保护基团，得到具有结构(VII)的中间体E；

步骤6，无水无氧条件下，极性非质子性溶剂中，DMP和叔丁醇氧化体系将中间体E分子中的羟基氧化为羰基，得到具有结构(VIII)中间体F；

步骤7，无水无氧条件下，极性非质子性溶剂中，用羰基亚甲基化试剂将所述中间体F中的羰基反应成为亚甲基；得到具有结构(IX)的中间体G；

步骤8，将中间体G在0℃～70℃酸性条件下，脱除所述氨基保护基团，得到具有结构(X)中间体H；

步骤9，无水无氧条件下，极性非质子性溶剂中，中间体H与三卤化硼或三卤代甲磺酸在-78℃～40℃反应0.1～5小时；反应完毕后，反应体系倒入水中，分离水相，重结晶制得恩替卡韦一水合物。

2.根据权利要求1所述的制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，步骤1中，所述具有结构(I)的醚为苄基氯甲醚；所述与硼烷蒎烯的反应为在-60～-20℃温度下反应10～24小时，所述极性非质子性溶剂为甲氧基环戊烷、四氢呋喃、乙醚或二氧六环。

3.根据权利要求1所述的制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，步骤2中所述催化剂为钒的配合物，所述过氧化物为叔丁基过氧化氢，反应时间为10～24小时，所述极性非质子性溶剂为1，2-二氯乙烷或二氯甲烷。

4.根据权利要求1所述的制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，步骤3中所述卤化苄为苄基溴、苄基氯或对甲氧基苄基氯；所述碱为金属氢化物、碳酸盐、三乙胺、吡啶中的一种或几种混合；所述极性非质子性溶剂为甲氧基环戊烷、四氢呋喃、乙醚或二氧六环。

5.根据权利要求1所述的制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，步骤4中所述烷基金属化合物为烷基锂，所述极性非质子性溶剂为甲氧基环戊烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二氧六环；反应温度为60℃～125℃。

6.根据权利要求1所述的制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，步骤5中所述极性非质子性溶剂为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或二氧六环；反应温度为0℃～40℃；所述碱为三乙胺、N，N-二甲基吡啶、吡啶或碳酸钾。

7.根据权利要求1所述的制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，步骤6中所述极性非质子性溶剂为甲氧基环戊烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或二氧六环；反应温度为-10℃～100℃，反应时间为0.1～5小时。

8.根据权利要求1所述的制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，步骤7中所述极性非质子性溶剂为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或二氧六环；反应温度为-10℃～30℃；反应时间为1～10小时。

9.根据权利要求1所述的制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，步骤8中所用溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、二氧六环中的一种或几种混合；反应时间为1～12小时。

10.根据权利要求1所述的制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，步骤9中所述三卤化硼为三氯化硼或三氟化硼；所述三卤代甲磺酸为三氟甲磺酸，用量为1～6当量；反应温度为-78℃～40℃。