[发明专利]一种制备恩替卡韦一水合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物合成方法，尤其涉及一种用于抗病毒药物的恩替卡韦的制备方法。

背景技术

恩替卡韦(entecavir，2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-2-亚甲基-4羟基-3-羟甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮)是一种鸟嘌呤核苷类似物，它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，恩替卡韦三磷酸盐通过与乙肝病毒(HBV)多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，能够抑制HBV多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性(HBV多聚酶的启动、前基因组mRNA逆转录负链的形成、以及HBVDNA正链的合成)，从而对HBV起到抑制作用。由于恩替卡韦具有强大的抗HBV活性，甚至对拉米夫定(LAM)治疗失败的患者依然有效，而且出现临床耐药性几率低，因此，恩替卡韦作为有效的抗病毒药物，临床应用于治疗成年患者的病毒复制活跃、血清转氨酶(ALT或AST)持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性乙肝，以及LAM治疗无效的HBeAg阳性慢性乙型肝炎。

目前临床使用的主要是恩替卡韦一水合物，主要合成路线有四种，第一种方法是以Corey内酯二醇为原料，经引入羟基、开环、Mitsunobu反应、羰基化、硼氢化还原和构建双键制得，这种方法产率太低；第二种方法是以4-羟基环戊-2-烯酮为原料，先后与叔丁基二甲基硅烷、二甲基苯基氯甲基硅烷/镁格利雅试剂、三氟甲磺酸镱、甲磺酰氯、DBU、三乙基硼氢化锂反应，最后经Mitsunobu反应和过氧化反应制得，如专利US20040192912A1公开的恩替卡韦的制备过程即是采用这种方法，该方法合成步骤相对简单，但是其中用到的大量含硅化合物价格昂贵；第三种方法是以二丙酮-D-葡萄糖为原料，依次与多聚(甲基氢硅氧烷)、三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅脂等反应，在进行环氧化、茂催化剂催化和Mitunobu反应引入鸟嘌呤，同样这种方法所用反应试剂价格昂贵，而且更多停留在理论阶段，未见具体报道；第四种方法是以环戊二烯为原料，经过多步反应得到恩替卡韦，这种方法是目前应用最为广泛的方法，如论文《radiolabelled entecavir》(J.Labelled Compd Radiopharm，2005，48(9)：645～655)、专利CN1289510C、专利US20040192912A1、专利US007034152B2、专利US007511139B2以及专利US7786300B2等公开的恩替卡韦合成的制备方法均采用第四种方法。

但是目前的公开的恩替卡韦的制备方法，普遍存在反应区域和立体选择性较差的问题，这可能会导致异构体的产生，而对于药物来讲，不同的异构体具有不同的药代动力学(如吸收、分布、生物转化及排泄)以及不同的药理或毒理作用，有时一对对映体常表现出不同的药理作用，甚至可以看作不同的药物。而且立体异构的分离需要专门的手性技术进行，工业上难以操作，因此确保较高的立体选择性对药物的制备非常重要。

发明内容

针对目前制备恩替卡韦方法中存在的区域选择性或立体选择性较差的问题，本发明提供了一种制备恩替卡韦一水合物的方法，通过选择合适的反应试剂和条件制备恩替卡韦一水合物，该方法区域和立体选择性高，能够有效抑制异构体的产生。

以下为本发明涉及的部分化学试剂和中间体的分子结构：

本发明制备恩替卡韦一水合物的方法，步骤如下：

步骤1，无水无氧条件下，极性非质子性溶剂中，二聚环戊二烯与钠反应生成环戊二烯钠，环戊二烯钠与具有结构(I)的醚在-78℃温度下反应2小时；再与硼烷-蒎烯络合物在-78℃～-20℃反应1～48小时，制得具有结构(II)的中间体A；结构(I)中，X为卤素原子。

其中，所述极性非质子性溶剂优选为甲氧基环戊烷、四氢呋喃、乙醚或二氧六环，并进一步优选为甲氧基环戊烷；所述具有结构(I)的醚优选为苄基氯甲醚；与硼烷蒎烯的反应温度优选为-60～-20℃温度，并进一步优选为；反应时间优选为10～24小时。

步骤2，无水无氧条件下，极性非质子性溶剂中加入催化剂、中间体A与过氧化物，在20～40℃反应1～48小时，制得具有结构(III)的中间体B。

其中，所述催化剂优选为钒的配合物，并进一步优选为VO(acac)₂；所述过氧化物优选为叔丁基过氧化氢；反应时间优选为10～24小时；所述极性非质子性溶剂优选为1，2-二氯乙烷或二氯甲烷，并进一步优选为二氯甲烷。