[发明专利]一种盐酸千金藤素的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸千金藤素的制备方法，属于医药制剂技术领域。

背景技术

恶性肿瘤是人类三大主要死亡原因之一，是世界上所有国家面临的一个重大的健康问题。据统计，当今世界每年癌症的新发病人数已经超过1000万，死亡人数超过700万，中国每年患病人数260万，死亡超过170万，且这个数字还在不断增加。多少年来，医学界、生物学界一直在寻找疗效确切的癌症治疗方法，虽然取得一定进展，但始终没有得到彻底解决。

目前治疗肿瘤一般采用手术、放疗、化疗等方法，放疗、化疗治疗取得了良好的治疗效果，但在治疗过程中往往在杀伤肿瘤细胞的同时，又对人体正常组织细胞，尤其是对造血器官产生严重影响，使许多肿瘤治疗病人伴随有白细胞减少，从而影响治疗的进程，甚至不得不中止治疗，影响肿瘤疾病的根除。因此，在肿瘤疾病治疗过程中，应用促进白细胞增生的药物，是提高放疗和化疗疗效，延长癌症患者生命的关键所在。

千金藤素是一种双苄基异喹啉类生物碱，是日本近藤平三郎博士1934年由防己科植物头花千金藤素中提取分离出来的。千金藤素具有消炎、抑菌、调节免疫功能等作用。近年来不少学者研究发现它还具有刺激网状内皮系统、活化造血组织、促进骨髓组织增生等功能，在临床上用于预防和治疗肿瘤病人因放疗或化疗的白细胞减少症，目前，已卓有成效。

目前，国内的千金藤素原料药，稳定性差，以此制成的制剂存在着溶出度低、吸收较差和生物利用度低等问题，从而影响药效的发挥，最终影响制剂的治疗效果。盐酸千金藤素为千金藤素的盐类，水中溶解度及稳定性大大高于千金藤素，可以有效的改善上述制剂的诸多不利因素，成为近年来千金藤素制剂应用的新领域。

  

发明内容

本发明的目的，在于提供一种盐酸千金藤素的制备方法。以千金藤素为原料，通过纯化合成的方法制得盐酸千金藤素，为该原料药的生产提供了一种简单可控、稳定高效的制备方法。

本发明的盐酸千金藤素，由千金藤素经过纯化及合成工艺得来。即取千金藤素作为原料，先后以丙酮、甲苯或丙酮-甲苯为溶剂，采用重结晶法进行纯化，得千金藤素纯化品；然后根据酸碱反应原理，取千金藤素纯化品，加丙酮或氯仿溶解；再加入浓盐酸进行酸碱反应，得白色结晶物，即盐酸千金藤素粗品；将上述所得的盐酸千金藤素粗品置于三口反应瓶中，加甲醇溶解，加活性炭脱色，利用甲醇-丙酮作为溶媒进行重结晶纯化，得盐酸千金藤素精制品。

盐酸千金藤素具体制备工艺如下：

取千金藤素适量，加入1.5～8倍量丙酮（V/W，即溶剂体积/溶质重量，以下描述相同），室温搅拌溶解，滤过，滤液置50～60℃水浴中保温20～60分钟，然后搅拌下加入0.2～1.0倍量甲苯（V/W），搅匀，密封，放置至室温，然后放入冰箱冷藏6～10小时；抽滤析出的甲苯加成物晶体，再加入2～8倍量丙酮（甲苯加成物，V/W），水浴上回流溶解，趁热搅拌下加入0.1～1.0倍量的甲苯（V/W），搅匀，密封，放置至室温，然后放入冰箱冷藏6～10小时；抽滤析出的甲苯加成物晶体，以适量丙酮洗涤3～4次，抽干，摊薄，先常压50～60℃干燥2～4小时，在真空80～90℃干燥脱甲苯20～24小时，得浅黄色粉末，即千金藤素纯化品；然后依据酸碱反应原理，取上述所得千金藤素纯化品50g，加丙酮或氯仿400～800ml，搅拌溶解；搅拌下缓缓加浓盐酸10～30ml，加完后继续搅拌20～30分钟，测得pH值为3.0～4.0时，抽滤，得白色结晶物，即盐酸千金藤素粗品；

将上述制得的盐酸千金藤素粗品转到三口反应瓶中，加2～6倍量的甲醇（V/W），于55～60℃水浴上，加热搅拌溶解；稍冷后加入2～10g活性炭，55～60℃水浴上继续搅拌20～30分钟，抽滤，滤液趁热加120～360ml丙酮，混匀；室温后冰箱冷藏放置36～48小时，析出白色结晶，抽滤，滤饼以适量甲醇与丙酮体积比为1:1～1:3混合溶剂洗涤3～5次，抽干得白色结晶；60℃真空干燥30～48小时，得白色结晶性粉末，即盐酸千金藤素精制品。

其中优选的制备工艺如下：