[发明专利]一种含异甘草黄酮醇的抗肿瘤药物及其应用

说明书

技术领域：

本发明属制药领域，涉及异甘草黄酮醇的新用途，特别是其在制备抗肿瘤药物中的应用，以及利用其制备的药物。

背景技术：

血管生成被认为是超过1-2mm的肿瘤生长的绝对必备条件。在小于该限度的肿瘤中，氧和营养物可通过扩散给细胞。然而，当达到一定尺寸时，每个肿瘤为了继续生长都要依赖血管生成。在低氧区域内的肿瘤发生细胞通过刺激血管内皮生长因子(VEGF)生成而起反应，这引起静息内皮细胞的激活来刺激新的血管形成。此外，在没有任何血管生成的肿瘤区域中的VEGF可通过ras信号传导途径来进行。原位杂交实验已证实了在多种人肿瘤中VEGF mRNA被严重上调，这些肿瘤包括肺癌、乳腺癌、胃肠道癌、卵巢癌、以及血管肉瘤和几种颅内肿瘤。

因此，实体瘤可以通过血管内皮生长因子生成抑制剂进行有效干预，因为这些肿瘤的发生都依赖于血管生成，以形成支持其生长所必需的血管。这些实体瘤包括组织性淋巴瘤、脑、生殖泌尿道、淋巴系统、胃、喉和肺部的癌症，包括肺腺癌和小细胞肺癌。

实体肿瘤的生长、侵袭和转移均有赖于血管生成。而最近的研究表明，血管生成及其调控因子与白血病的发生、演变、预后密切相关，以血管生成为靶部位的抗血管生成疗法同样适用于白血病的治疗。

所以，通过抑制肿瘤血管生长而“饿死肿瘤”的治疗策略，不仅适用于实体瘤，还可应用于白血病，该治疗方法与现有的化疗药物相比，具有副作用小、对人体正常细胞无损害、不会引起化疗综合症、能显著抑制肿瘤的转移和扩散等显著特点。

对于抗血管生成剂的开发用于肿瘤的预防和治疗，已经成为世界各大制药公司的追捧的热点。化学合成的抑制肿瘤血管生长剂，由于不可避免的毒副反应成为进入临床的重要障碍；相比而言，若能筛选寻找的天然来源的抗血管生成剂，将会具有巨大的开发优势和广泛的市场前景。

发明内容：

本发明目的在于开发和提供一种天然来源的抗血管生成剂活性组分，特别是其在抗肿瘤药物领域中的应用。

本发明人对天然药物成分进行了大量筛选和药理实验及抗肿瘤效果对比评价，最终确认来源于中药甘草中的异甘草黄酮醇，对肿瘤血管内皮生长因子生成具有显著的抑制作用，能够通过抑制肿瘤新生血管的生成而达到抗肿瘤目的，是一种极具开发价值的抗肿瘤药物的天然来源活性药物组分化合物。

异甘草黄酮醇(isolicoflavonol)是一种异黄酮类化合物(结构式如图1)，为黄色针状结晶，难溶于水，溶于极性小的溶剂，如乙醚、氯仿等；存在于豆科植物甘草的根等多种中药中，这使工业化提取、药理实验、毒性实验、临床研究以及利用异甘草黄酮醇研制新药成为可能。

异甘草黄酮醇结构式如下：

式中R₁＝R₂＝R₄＝R₇＝OH，R3＝R₅＝H，R₆＝-CH₂CH＝C(CH₃)₂

据文献报道，甘草中的黄酮类化合物，可分为以下几类：黄酮或黄酮醇类、查尔酮类、异黄酮类、二氢异黄酮类等。在筛选研究和药理实验过程中，本发明人意外发现，黄酮醇类化合物的结构与活性存在相关性，所以黄酮醇类化合物成为了本发明人关注的重点。文献报道甘草中含有的黄酮醇类成分主要是两种异甘草黄酮醇和甘草黄酮醇。二者的区别在于异甘草黄酮醇R₃＝H，R₆＝-CH₂CH＝C(CH₃)₂；而甘草黄酮醇R₃＝-CH₂CH＝C(CH₃)₂，R₆＝H。在分子长轴端的异戊烯链造成了分子空间结构的较大差异。众所周知，化合物的生理活性是经过药物与体内的受体或者靶点的结构而产生的，化合物的空间结构或构象是决定药物活性的重要因素。发明人对两种黄酮醇进行了大量的药理实验对比，惊喜的发现，异甘草黄酮醇具有显著的抑制新生血管生成的活性功能，效果显著强于甘草黄酮醇。

本发明人在一系列的药理病理研究中，进一步确认了异甘草黄酮醇具有抑制新生血管生成功能作用，能够通过抑制肿瘤新生血管的生成而抑制肿瘤的生长和转移，从而达到抗肿瘤目的。这是一种新发现的抗癌机制，与以往报道都不同。

此处术语“肿瘤”意指瘤性增殖性病症，例如实体瘤疾病、液体瘤疾病。