[发明专利]一种制备环索奈德的新的16,17缩酮中间体

说明书

技术领域：

本发明涉及一种新孕甾化合物以及该化合物在制备环索奈德中的应用。 

背景技术：

2004年3月，德国制药商阿尔塔纳的治疗哮喘新药环索奈德(ciclesonide)取得在澳大利亚的上市核准。不久又分别在英国、巴西、墨西哥等地上市。环索奈德，化学名为16α，17α-22R-环己基亚甲基-11β，21-二羟基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮-21-异丁酸酯，分子式为C32H44O7。 

                                环索奈德 

环索奈德是新一代的吸入性非卤代酶糖皮质甾体，具有较高局部抗炎能力。它是一种酯类前药，基本无口服的生物利用度，它通过内源性酯酶裂解而活化。“位点活化”(on-site-activation)的优点包括在肺中靶向活化，因而全身副作用和咽部副作用极低。 

1961年，SeymourBernstein等发现了16α，17α-二取代亚甲基双氧结构甾族化合物，认为这种化合物具有较高的抗炎活性，同时还介绍了22位无立体选择性的地奈德的合成过程。用16α-羟基泼尼松龙在盐酸的作用下，与丙酮反应，即生成16α，17α-二羟基孕甾缩酮化合物()，反应式如下。 

1975年，R.Brnasttnad等(US3928326，3929768)报道了其他的醛或酮代替丙酮与16α-羟基泼尼松龙反应，得到具有更高抗炎作用的肾上腺皮质激素。他们用正丁醛与16α-羟基泼尼松龙进行反应，合成出了环索奈德，用HPLC分析出两种异构体比例22R∶225＝50∶50，并用NMR和质谱分别为两种异构体行表征。对大鼠进行抗炎实验，证实相对于氟替卡松丙酮化合物， 环索奈德较高的局部抗炎作用，同时其全身活性比氟替卡松丙酮化合物低4-7倍。反应过程为，在二噁烷作溶剂中，用70％高氯酸作催化剂，使正丁醛与16α-羟基泼尼松龙在室温下进行反应3h。反应完毕后，用二氯甲烷稀释，再用10％碳酸钾水溶液调节pH值，然后以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏后用二氯甲烷、石油醚重结晶，过滤，干燥，得到含量为94.4％的环索奈德，HPLC分析出R、S异构体比例为50∶50。 

有关环索奈德的合成共有五篇专利，四种方法，现总结如下： 

(1)Calatayud(US5482934)报道的由四羟物先三异丁酯化的第一条路线，难于得到高含量的22(R)光学体。 

(2)Gutterer将四羟物(1)先与环己基甲醛缩合而得缩醛(4)，该专利中有的实施例R/S高达92/8(US5733901)，然后引入21-位异丁酰基而得环索奈德，再重结晶提高R/S比的方法应该是较好的合成路线(WO9809982)。 

(3)Gutterer(US5728826)将缩醛物先硅醚化再重结晶以提高R/S比，后再水解硅醚的方法，结果使总反应步骤徒增两步，应为下策。 

(4)Gutterer(WO0238584)的用缩丙酮物(6)与环己基甲醛反应的方法，缩醛物R/S比高达98％。 

综上所述，环索奈德主要是通过16α-羟基泼尼松龙(1)为原料进行合成，但是16α-羟基泼尼松龙由于21位存在羟基，在缩醛化过程中会产生杂质且不易分离，同时在制备21位羟基过程中往往都使用碘化、置换工艺、水解工艺才能得到21位羟基，再通过异丁酸酐酯化，相对于21位碘化后直接进行异丁酸置换工艺而言，相当于增加了两步反应，对21为羟基而碘化工艺中使用纯碘作为碘化剂，由于纯碘价格极为昂贵，所以当碘化反应在合成工艺的后端时成本更为低廉。 

发明内容：

本发明公开了式(Ⅲ)化合物、以式(I)化合物合成式(Ⅲ)化合物方法，以及式(Ⅲ)化合物合成环索奈德的方法。 

式(I)化合物可以由式(Ⅱ)化合物通过下面的方法制备。 

其中式(Ⅱ)化合物的制备方法在WO9818813中可以得到。 

一种制备式(Ⅲ)化合物的方法，是由式(I)化合物与环己基甲醛、酸、有机溶媒或有机溶媒和水的混合物进行反应，反应毕，得到式(Ⅲ)化合物。 

所述制备方法，反应中酸为无机酸。选自氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、对甲苯磺酸、醋酸、吡啶盐酸盐。优选酸为吡啶盐酸盐。 

所述的制备方法，有机溶媒为1-4个碳的腈、醚、卤代烷。优选为二噁烷、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、硝基甲烷。更优选为硝基甲烷、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿。