[发明专利]一种黄藤素的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及一种黄藤素的制备方法。

背景技术

黄藤素别名巴马丁、大黄藤素、非洲防己碱、棕榈碱、掌叶防己碱、Calystigine，具有广谱抗菌作用，临床上可用于治疗妇科炎症、菌痢、肠炎、呼吸道和泌尿道感染、外科感染及结膜炎等。黄藤素的国内外市场需求每年在数百吨，过去主要从防己科植物黄藤(Caulis Fibraurear)的干燥藤茎中提取精制得到，但现状是资源匮乏、供应短缺。

目前通过化学合成黄藤素的化学方法主要有以下几条：

方法一：中国专利CN1687064(公开日为2005年10月26日)，本方法是以2-甲氧基苯酚为原料，经甲基化、氯甲基化、氰化、加氢胺化、缩合及环合等反应共11步反应全合成制得黄藤素，其中用到剧毒品KCN、易燃品兰尼镍，且操作繁琐，总收率又仅10％，并不具有工业化大规模生产效益。

方法二：以天然产物盐酸小蘖碱为起始原料，用PCl₅/CH₂Cl₂体系或盐酸/乙酸体系选择性脱去亚甲基得到中间体1，再经硫酸二甲酯进行二甲基化反应得到黄藤素。(Charles M，Alain W，Cedric C.Process for synthesisof4-hydroxyisoleucine and its derivatives：FR，2854629[P].2004-11-12.(CA2004，141：395803)。Benjamin L.The direct catalytic asymmetric three-component Mannich reaction[J].J Am Chem Soc，2000，122(38)：9336-9337.)

该合成路线较短，收率较高，但产生大量的废酸，所用硫酸二甲酯是烷基化试剂，有较强的致癌作用，且所用起始原料也要从天然植物中提取，有很大的限制性。

方法三：同路线二以天然产物盐酸小蘖碱为起始原料，AlCl₃/甲苯体系脱去亚甲基和甲基得到中间体2，再经硫酸二甲酯进行二甲基化反应得到黄藤素(中国医药工业杂志2004，41(7)p 494-495)

该方法同方法二一样污然较为严重，原料的取得受到一定的限制。

因而找到一个简便而又价格便宜的化学合成方法非常重要。

发明内容

本发明的目的在于，克服现有技术的不足，提供一种新型实用的可大规模工业化生产黄藤素的方法。

本发明提供的黄藤素的制备方法，其主要包括步骤：

1)以式I的3-卤代-7，8-二甲氧基异喹啉(购自渐江科源化工有限公司)和式II的2-(2-羟乙基)-4，5-二甲氧基硼酸(购自渐江科源化工有限公司)为原料，在钯催化剂、碱、保护性气体作用下，合成中间体一；

2)所述中间体一在Ph₃P、CCl₄和乙腈的作用下，进一步合成中间体二；

3)所述中间体二在缚酸剂的作用下，合成所述黄藤素；

其中，式I的3-卤代-7，8-二甲氧基异喹啉中，X为Cl、Br、I中的任意一种，

步骤1)中所述钯催化剂选自Pd(PPh₃)₄、Pd(OAc)₂、PdCl₂或(dppfCl₂)₄Pd中的至少一种。

步骤1)中所述碱选自K₂CO₃、Li₂CO₃、Na₂CO₃、Et₃N中的至少一种。

步骤1)中所述保护性气体为N₂或Ar。

步骤1)的反应温度为15-180℃。

所述步骤1)在非质子溶剂中进行反应。

所述非质子溶剂选自二氧六环、甲苯、丙酮、二甲苯、DMF(二甲基甲酰胺)、THF(四氢呋喃)中的至少一种。

步骤2)的反应温度为20-80℃。

所述步骤3)在选自由下述组成的群组的溶剂中进行反应：水、乙醇、异丙醇、二氧六环、甲苯、丙酮、二甲苯、DMF、THF、DMAP(4-二甲氨基吡啶)。

步骤3)的反应温度为25-300℃。

本发明的优选实施例的合成路径为：

本发明与现有技术比具有下列优点：