[发明专利]二酮哌嗪类化合物、其组合物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及二酮哌嗪类化合物、其组合物、其制备方法和用途。

背景技术

肿瘤(Tumor)是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。所有的恶性肿瘤总称为癌症(cancer)。

二酮哌嗪类化合物是分子结构中含二酮哌嗪环状骨架的化合物，目前已知有些二酮哌嗪类化合物具有抗肿瘤活性。

其中，tryprostatin A和B、fumitremorgin类衍生物及其类似物、spirotryprostatin类、cyclotryprostatin类等具有一定的抗肿瘤活性，例如：对小鼠乳腺癌tsFT210细胞的细胞周期G2/M期阻断作用，或对人白血病MOLT-4细胞和HL-60细胞、人肺癌A549细胞、人肝癌BEL-7402细胞的杀伤性细胞毒，或对微管蛋白的抑制作用等(C.-B.Cui，et al，Novel mammalian cell cycleinhibitors，tryprostatins A，B and other diketopiperazines produced by Aspergillus fumigatus.I.Taxonomy，fermentation，isolation and biological properties，J.Antibiot.，1996，49(6)，527-533；C.-B.Cui，et al，Novel mammalian cell cycle inhibitors，spirotryprostatins A and Bproduced by Aspergillus fumigatus，which inhibit mammalian cell cycle at G2/M phase，Tetrahedron，1996，52(39)，12651-12666；F.Wang，et al，Seven new prenylated indole diketopiperazine alkaloids from holothurian-derived fungus Aspergillus fumigatus，Tetrahedron，2008，64(34)，7986-7991；C.-B.Cui，et al，Novel mammalian cell cycle inhibitors，cyclotryprostatins A-D produced by Aspergillus fumigatus，which inhibit mammalian cell cycleat G2/M phase，Tetrahedron，1997，53(1)，59-72)。

有些硫代二酮哌嗪类化合物也有抗肿瘤活性，如对小鼠乳腺癌tsFT210细胞的细胞凋亡诱导、细胞周期G0/G1期阻断和杀伤性细胞毒等作用以及对小鼠白血病P388细胞和人肺癌细胞A549的增殖抑制作用(韩小贤，许晓妍，崔承彬，顾谦群，海洋真菌烟曲霉H1-04的硫代二酮哌嗪类产物及其抗肿瘤活性，中国药物化学杂志，2007，17(3)，155-159&165)。

Fructigenine类及其衍生物也是一类二酮哌嗪类化合物，但是对小鼠乳腺癌tsFT210细胞则没有显示出抗肿瘤活性(辛志宏，方玉春，朱天骄，段琳，顾谦群，朱伟明，海绵来源真菌黄灰青霉Sp-19中的抗肿瘤活性成分研究，中国海洋药物杂志，2006，25(6)，1-6)。并且在已有记载的所有fructigenine A类化合物中，尚未见到在其二酮哌嗪的环骨架碳3或11a位上连有氧取代基的化合物的报道。

发明内容

本发明人通过创造性的劳动和不懈的努力，发现了下述式I所示的一类新的二酮哌嗪类化合物：

式I

其中，

阿拉伯数字表示相应标位，其结构特征在于，R₁和/或R₂为氧取代基。

具体地，R₁和R₂各自独立地代表氢、羟基、C_1-10直链或支链烷氧基、C_2-10直链或支链烯基氧基、C_2-10直链或支链炔基氧基、C_6-10直链或支链芳基氧基、或C_2-18的饱和或不饱和脂肪酰氧基。

并且本发明人还惊奇地发现，上述的式I化合物具有抗肿瘤活性。由此提供了下述发明：