[发明专利]一种水溶性药物的脂质体冻干组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是涉及一种水溶性药物脂质体冻干组合物及其制备方法。 

背景技术

脂质体是由磷脂分子构成的双分子层囊泡。可分为单层脂质体和多层脂质体。它的结构在很多文献及专著中均有所描述。脂质体作为药物载体，能够满足药物制剂治疗上的许多要求，具有许多优点，脂质体能够包封药物，并将药物带至病灶；通过脂质体给药，能够控制药物在体内组织中的分布，降低药物在血液中的含量，降低毒性。 

脂质体的制备方法也很多，在很多文献以及专著中均有所介绍，如Szoka and apahadjopoulos，Ann.Re.Biophysics Bioeng.9：467-508(1980)、Liposome Technology，Preparation of Liposome，Vol I，Gregoriadis(Ed)，CRC Press，Inc.(1984)、《现代药物新剂型与新技术》等。在一些专利中也描述了脂质体包裹技术，如美国专利US4,235,871和US4,016,100。 

如表1所示，脂质体技术已经成功运用到如表1中的几个药物的包裹，并实现工业化生产(表1中产品为目前已经批准上市的脂质体产品。)。具体来说，在美国专利US5213804描述了一种脂质体组合物，成功应用于包裹蒽环类药物如盐酸多柔比星等。且用该技术所制备的盐酸多柔比星脂质体注射液(doxil)已成功上市，主要 用于治疗艾滋病、以及肿瘤等，由于，脂质体具有靶向性，从而显著地提高了疗效，降低了毒性。 

表1，目前已经批准上市的脂质体产品介绍。 

目前上市的各种脂质体产品中，大多为液体制剂。然而，脂质体在水性介质中易发生聚集、融合、磷脂水解及药物渗漏等一系列问题，导致储存期缩短。尤其是，水溶性药物与脂质体膜之间的相互作用较弱，这使使得药品的长期稳定性问题更为突出。如表1所示，目前大多数脂质体制剂的有效期仅为18-20个月。而在实际应用中，如果药品的有效期短于2年，将给流通和使用环节带来很多不便。正因如此，关于脂质体液体制剂的研究非常多的，但是真正上市并且广泛应用的只有上述几个药物。 

为了提高脂质体的有效期，使得脂质体能够得到更为广泛的应用，研发人员作了很多尝试。1978年Vanleberghe(药物冻干制剂技术的设计及应用)首次报道了采用冷冻干燥法提高脂质体的贮存稳定性。1990研发人员发现可以通过冻干技术使如两性霉素B等水 不溶性药物的脂质体制剂稳定性得到提高，该技术已经成功应用并且实现工业化生产于1990年成功上市(商品名：Ambiosome)，该品的有效期能够长达三年。 

自此，研发人员开始尝试对其它药物用脂质体包裹进行冻干保护。然而，发现在脂质体在冷冻过程中，冰晶的形成、渗透压的改变、相分离及相转变等因素均可导致脂质膜析叠、融合、破裂及药物渗漏，水溶性药物由于其与脂质体膜之间的相互作用较弱，冻干过程中更容易渗漏，因此从技术上更难实现冻干，目前尚未有任何水溶性药物能够制成冻干脂质体并长期保存(有效期≥18个月)。 

为了解决脂质体混悬液长期稳定性差，而冻干过程中容易造成脂质体渗漏，包封率降低的难题，研发人员发现在冻干前加入适当的冻干保护剂，可以防止脂质体在冷冻干燥过程中芯材的渗漏及粒子间的相互聚集融合，这便实现了单层脂质体转变为多层脂质体，这一改变。近二十年来，寻找合适的冻干保护剂，实现脂质体以冻干形式的长期稳定保存(有效期≥20个月)，成为脂质体领域的研究热点之一。研发人员为解决脂质体冻干，以及寻找适合的冻干保护剂进行着不断的努力与研究。美国专利US431172公布了一种冻干脂质体，该冻干脂质体由两亲性磷脂和至少一种能溶解于有机溶中的脂溶性药物组成。按照该专利的说明书所制备的冻干品在复溶后药物的包封率仅约为80％。 

但是，目前并没有研究表明通过采用现有的这些冻干保护剂能够制备包封率≥90％，有效期＞20个月以上的水溶性药物冻干脂质体。 

发明内容

本发明的目的是提供一种水溶性药物的脂质体冻干组合物，克服现有技术中水溶性药物的脂质体分散液不能长期稳定保存，而在对其冻干过程中容易造成水溶性药物渗漏、粒子间聚集融合以及包 封率低的难题，提供了一种稳定性好、有效期≥24个月，包封率≥90％的水溶性药物冻干脂质体。本发明还提供了这种冻干脂质体的制备方法。