[发明专利]10-羟基喜树碱衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及化合物10-羟基喜树碱衍生物及其制备方法和药物用途，所述衍生物对肿瘤细胞株具有显著的抑制活性，在肿瘤治疗领域具有良好的应用前景。

背景技术

喜树碱(Camptothecin)和羟基喜树碱(Hydroxylcamptothecin)是从中国特有的珙桐科植物喜树(camptotheca acuminata)中提取出来的生物碱，它通过选择性作用DNA拓扑异构酶I(Top I)，阻止癌细胞复制而发挥抗癌作用。但因溶解性差、毒副作用大而使其应用受到限制。从首次分离出以后的近40年中，全世界先后合成了上百种新的喜树碱衍生物和类似物，从中筛选出多种药效好、毒副作用小和溶解性能好的喜树碱类抗癌新药。其中依立替康(Irinotecan)、拓扑替康(Topotecan)已被批准用于实体癌的治疗，其他衍生物如9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱等多种处于临床试验的新药有可能在今后几年内陆续上市。

发明内容

本发明的目的是提供新的对肿瘤细胞株具有抑制活性的化合物，具体涉及提高喜树碱类化合物脂溶性的10-羟基喜树碱衍生物。

本发明的进一步目的是提供上述化合物的制备方法和药用用途，尤其是所述化合物在抗肿瘤方面的用途。

本发明所提供的10-羟基喜树碱衍生物为式1结构的化合物，

其中，X＝-H，-R，-COR，其中R为含1-8个碳原子的烃基，所述的烃基是烷烃基，烯烃基或芳烃基；

Y＝-H，-R’，-COR，其中R’为3-8个碳原子的烃基，R为含1-8个碳原子的烃基，所述的烃基是烷烃基，烯烃基或芳烃基。

本发明中，优选的化合物，其中，X＝-COR，Y＝-H，-R’，-COR，其中R’为3-8个碳原子的烃基，R为含1-8个碳原子的烃基，所述的烃基是烷烃基，烯烃基或芳烃基。

本发明中，优选的化合物，其中，X＝-R，Y＝-H，-R’，-COR，其中R’为3-8个碳原子的烃基，R为含1-8个碳原子的烃基，所述的烃基是烷烃基，烯烃基或芳烃基。

本发明中，优选的化合物，其中，X＝-H，Y＝-H，-R’，-COR，其中R’为3-8个碳原子的烃基，R为含1-8个碳原子的烃基。

本发明的化合物通过下述方法制备：将式2的9-甲酰基-10-羟基喜树碱的10-羟基烃化成醚后，9-甲酰基还原成羟甲基，羟甲基再经烃化或者酯化制得化合物，其中X＝-COR，Y＝-H，-R’，-COR，其中R’为3-8个碳原子的烃基，R为含1-8个碳原子的烃基，所述的烃基是烷烃基，烯烃基或芳烃基；

9-甲酰基-10-羟基喜树碱的10-羟基酰化成酯后，9-甲酰基还原成羟甲基，羟甲基经烃化或者酯化制得化合物，其中，X＝-R，Y＝-H，-R’，-COR，其中R’为3-8个碳原子的烃基，R为含1-8个碳原子的烃基，所述的烃基是烷烃基，烯烃基或芳烃基；

上述化合物10-位基团去酰化后制得化合物，其中，X＝-H，Y＝-H，-R’，-COR，其中R’为3-8个碳原子的烃基，R为含1-8个碳原子的烃基。

本发明中，还原9-甲酰基的还原剂选自NaBH₄，KBH_4，，NaBH₃CN，LiAlH₄，Pd-C/H₂或Raney-Ni/H₂。

本发明中，羟基的烃化反应是指碱性条件下，烃基卤化物与底物中的羟基反应成醚，氧原子上引入一分子相应烃基的反应。

本发明中，羟基的酯化反应指碱性条件下，酰化试剂(包括酰氯，酸酐和酯)与底物中的羟基成酯，氧原子上引入一分子酰基的反应，所述的酰化试剂选自酰氯，酸酐或酯。

本发明中，去酯化反应是指在酸性或碱性条件下，底物结构中的酯键断裂，重新生成羟基化合物的反应。

本发明通过抗肿瘤生物活性体外筛选试验，结果显示，所述的化合物具有抑制肿瘤细胞生长活性的作用，可进一步制备抗肿瘤活性药物，用于肿瘤治疗。

具体实施方式

实施例1、9-甲酰基-10-乙酰氧基喜树碱的合成