[发明专利]一种改善稳定性的法舒地尔盐注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及法舒地尔盐注射液，尤其涉及一种新的、稳定性更好的法舒地尔盐注射液制剂。

背景技术

盐酸法舒地尔(1-5-异喹啉磺酰)高哌嗪盐酸盐是一种新型、高效的血管扩张剂，能够有效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下隙出血患者的预后。该产品由日本名古屋大学和日本旭化成制药株式会社联合开发，于1995年在日本首先上市供临床治疗使用，其后在中国等地也被批准上市。该产品上市十多年以来，由于期疗效明确副作用少，得到了临床广泛的认可，成为治疗缺血性慢性脑血管痉挛的首选药物。盐酸法舒地尔的舒张血管作用原先认为其是钙离子通道拮抗剂，但最近药理学研究报道盐酸法舒地尔的舒张血管作用是通过抑制Rho蛋白激酶抑制进而阻断细胞内钙离子升高而起作用(徐利保，等人，国际药学研究杂志，2008年35卷429页；张明和孙晓川，山西医科大学学报，2007年38卷369页)。目前，临床使用的盐酸法舒地尔注射液制剂是水溶液制剂。由于盐酸法舒地尔在光照、和高热条件下会导致分解(药物发生变质反应)，通常采用棕色容器包装(日本专利特公平5-3851，日本专利特开平9-24085，(PCT/JP2005/003772，中国专利CN1929847A))和低温密闭保存。但棕色容器会降低注射液制剂成品灯检效果，低温保存增加了储存、运输的难度和成本。因此，通过改进制剂工艺来改善稳定性，是提高产品质量的一个重要因素。)另外，中国专利CN1729985A也提供了一种盐酸法舒地尔注射液的制备方法，但该方法没有考虑药物成分的不稳定因素，也没有采用适当方法对药物的稳定性进行考察。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计改善法舒地尔盐注射液稳定性的制剂。

本发明提供一种改善稳定性的法舒地尔盐注射液。所述注射液由下列重量配比的成份组成：

法舒地尔盐、药用氯化钠的配比是100∶1-1∶100用水调配至2000ml，制成1000支。

本发明所述法舒地尔盐，这些盐类包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐等，其中优选是盐酸盐。

所述盐，也可以是含有结晶水的盐，如1/2个、1个、1又1/2个和2个、3个以及更多个结晶水的盐等，在本发明中可以使用其中的任何一种。

所述水包括注射用水、生理盐水、葡萄糖水溶液、氨基酸水溶液等，在本发明中可以使用其中的任何一种。

根据临床输液使用的方便，其中法舒地尔盐在注射液中的浓度可以在1-100mg/ml，其中优选的浓度在2-40mg/ml。

本发明所述法舒地尔盐注射液的规格可以是每支为30mg/2ml。根据制剂的规格情况，也可以制备5ml、10ml、或者20ml制剂。其制剂的规格可以是60mg/5ml，90mg/5ml，90mg/10ml，100mg/10ml，150/10ml，200mg/20ml等，制剂中盐酸法舒地尔(C₁₄H₁₇N₃O₂S·HCl)含量按照药典要求应为标示量的90.0％～110.0％。

本发明所述法舒地尔盐注射液pH值为4.0～7.0，优选的在4.0～6.0。

本发明人在研究中发现，注射液中氧含量是影响制剂稳定性的一个重要因素。注射液中的氧会加速药物在光、热条件下的变质反应。同等强光和高温条件下，含有较多氧的注射液更容易受到光照、温度的影响，导致法舒地尔的破坏而产生更多的杂质。本发明人进一步研究发现：通过超声、负压等方法，除去注射液中空气，降低注射液的氧含量，能够有效提高法舒地尔盐注射液的稳定性。更进一步，为确保去除空气(氧气)后注射液的稳定，在密封容器中充入氮气或者二氧化碳气体，能够更加有效的改善制剂的稳定性。试验结果显示，以本发明方法制备的法舒地尔盐注射液，和原来的制剂相比，可以降低42％的杂质含量。

本发明的另一目的是提供上述改善稳定性的法舒地尔盐注射液的制备方法。该方法包括下列步骤：

1、洗瓶：洗瓶岗位为洁净区，洁净度应符合10万级标准，瓶区有100级层流保护。注射用玻璃安瓿瓶经整理后进入超声波洗瓶机，依次经纯化水清洗，压缩空气吹干再经注射用水内清洗，压缩空气吹干。瓶的外身经循环水，注射用水、压缩空气依次喷淋清洗吹干，完成整个清洗过程。