[发明专利]通过构型转换法实现高立体选择性合成托瑞米芬

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药托瑞米芬的立体选择性合成方法，属于医药化工领域。

背景技术

托瑞米芬(Toremifene)是芬兰Famos公司于1983年开发的雌激素受体拮抗剂类抗肿瘤药，1996年由奥利安公司在欧盟上市，商品名Fareston，2002年进入我国，商品名法乐通。我公司于2002年获得我国SFDA的批准，在中国上市，商品名为枢瑞。

托瑞米芬为他莫昔芬(Tamoxifen)的类似物，属三芳基丁烯类结构，其作用机理也与他莫昔芬类似，属抗雌激素药物。托瑞米芬以枸橼酸盐形式口服给药，但剂量以托瑞米芬计算，每日口服60mg。

托瑞米芬的化学名为：(Z)-4-氯-1，2-二苯基-1-[4-(2-(N，N-二甲胺基)乙氧基)苯基]-1-丁烯，结构式如1所示：

R.J.Toivola et al EP95875(1983)，US4696949(1987)报道了它的合成路线，主要步骤如下：

反应式1：

该方法存在的主要问题是三芳基丁二醇(III)在盐酸乙醇中消除时，所生成的三芳基丁烯醇(IV)具有Z/E构型，两者的比例大约是2∶1，而且还有5％的环合副产物(VII)。采用分步结晶法可以获得纯的Z构型三芳基丁烯醇，但收率仅为41％。该文献还报道了用浓盐酸代替盐酸乙醇的方法，反应温度为90～100℃，时间为15分钟。所得之三芳基丁烯醇其Z/E之比为1∶2。另一变通的方法是将三芳基丁二醇在醋酐和乙酰氯的作用下先生成三芳基丁烯醇的醋酸酯，然后水解得三芳基丁烯醇，遗憾的是Z/E比仍为2∶1。(反应式2)

反应式2：

将三芳基丁二醇先环合成四氢呋喃结构，然后用盐酸或盐酸乙醇处理得三芳基丁烯醇，其结果和直接处理三芳基丁二醇是一样的。因为四氢呋喃结构(环合产物)本身就是该反应的中间态。(反应式3)

反应式3：

本公司所采用的合成路线比较简化，直接由三芳基丁二醇氯化而得托瑞米芬，但所得产物的Z/E之比也为2∶1，没有太大改进(反应式4)。对Z/E托瑞米芬的分离可以获得35％左右的Z异构体。

反应式4：

1996年，陈光文等(CN1125716)报道了三芳基丁烯醇的新制法，即将三芳基丁二醇在浓盐酸或浓盐酸异丙醇或浓盐酸乙醇中加热到35～70℃，反应10～25小时，所得之三芳基丁烯醇中Z型异构体达95％以上，收率60～78％。和R.J.Toivola的方法相比，陈光文的方法在酸的浓度上有所降低(用溶剂稀释)， 反应温度有较大的下降(从90～100℃降到35～70℃)，反应时间延长了很多(从15分钟到1小时延长到10～25小时)。这一发现非常令人鼓舞，这说明，在温和条件下Z-型异构体的比例可以大幅度增加。遗憾的是，我们在重复该反应条件时绝大部分情况下未得到专利所报道的结果，而且结果显示，恰好与专利的结论相反，在反应液中均以E型异构体为主，这说明该专利基本为无效专利。

发明内容

为了获得高立体选择性的Z-型三芳基丁烯醇，从而高收率地制备托瑞米芬，我们对陈文光报道的专利方法进行了详细研究。我们发现，三芳基丁二醇和浓盐酸混合后，会自动升温。用TLC监测的结果显示，反应先生成环合产物(VII)，然后逐渐生成E-型三芳基丁烯醇和Z-型三芳基丁烯醇。反应达到平衡后，E/Z之比为9∶1左右，根本无法获得Z-型异构体达到95％的结果。这和R.J.Toivola用浓盐酸于90～100℃加热15分钟的结果类似。一次偶然的机会，我们将反应液降温到35℃左右，搅拌下析出了白色固体，然后白色固体越析越多。经TLC检验，此白色固体为Z-型三芳基丁烯醇的盐酸盐，母液中残留的主要为E-型三芳基丁烯醇(和环合产物)。这说明，我们可以利用两者的溶解度的差别，采用非均相法让Z-型三芳基丁烯醇析出，破坏溶液中Z∶E的平衡，促使E异构体不断转化为Z异构体。而溶液中(母液)仍以E型为主，这说明在溶液中，Z/E平衡点仍偏向E异构体。陈光文报道的以浓盐酸乙醇体系或浓盐酸异丙醇体系由于反应液为均相，Z-型异构体无法析出，故而无法获得Z-型异构体富集的产物。以浓盐酸体系进行的反应也未指明是均相的还是非均相的。从文本内容判断，应该为均相。

获得Z-型三芳基丁烯醇后再以氯化亚砜氯化即可获得托瑞米芬，纯度可达 99％以上。以上发明内容可以用以下反应式来说明。

反应式5