[发明专利]氨基噻唑衍生物的制备方法及制备中间体

说明书

本发明专利申请是国际申请号为PCT/JP2005/015259，国际申请日为2005年8月23日，进入中国国家阶段的申请号为200580028537.8，名称为“氨基噻唑衍生物的制备方法及制备中间体”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及存在于芳香族羧酸的邻位(2位)的甲氧基的选择性脱甲基化的方法及利用该方法的氨基噻唑衍生物的制备方法。

背景技术

2-氨基噻唑类通过酰胺键与2-羟基苯甲酸类结合而获得的化合物具有很好的消化道运动改善作用，已知其作为上腹部不适、恶心、呕吐、胸闷、食欲不振、腹胀感、逆流性食道炎等的预防治疗药有用(专利文献1～3)。其中，下式(7a)

表示的化合物具有很好的消化运动改善作用且安全性高，作为上述各种消化道运动障碍的预防治疗药特别有用。

作为上述2-羟基苯甲酰胺衍生物的制备方法，日本专利1中采用了使吡啶盐酸盐等脱甲基化试剂与2-羟基苯甲酰胺衍生物反应形成2-羟基苯甲酰胺衍生物的方法。但是，该脱甲氧基化反应会产生许多副反应，很难选择性地仅将2位的甲氧基脱甲基化，用于工业领域会出现问题。

另一方面，专利文献2及3中记载了使2-甲氧基苯甲酰胺衍生物与仲胺或叔胺等胺类反应，选择性地将2位的甲氧基脱甲基化的技术方案。但是，该化合物的2位的甲氧基的脱甲基化反应的收率为64.6～86％左右，还未达到工业生产所要求的水平。

专利文献1：WO 96/36619

专利文献2：WO 98/58918

专利文献3：日本专利特开2000-239224号公报

发明的揭示

本发明的目的是找到芳香族羧酸的2-甲氧基的选择性脱甲基化方法，提供经由该方法工业制备作为医药品有用的氨基噻唑衍生物的方法。

因此，本发明者对2位具有甲氧基的芳香族羧酸的2-甲氧基选择性脱甲基化方法进行了各种探讨后发现，组合使用特定的路易斯酸和特定的溶剂时，即使是3、4、5位等存在甲氧基的情况，也能够选择性地仅将2-甲氧基脱甲基化。此外，发现在实施2-羟基芳香族羧酸类与2-氨基噻唑类的酰胺化反应时，如果采用使2-羟基芳香族羧酸苯酯类与2-氨基噻唑类反应的方法，则能够以极高的收率完成反应。

本发明的方法可以下述反应式表示。

式中，环A表示苯环或6元芳杂环，R¹表示氢原子、低级烷基、卤素原子、硝基、氨基、一低级烷基氨基或二低级烷基氨基，R²、R³及R⁴中的至少1个为低级烷氧基、低级烷氧基甲氧基、芳烷氧基或芳烷氧基甲氧基，优选甲氧基，其余的基团表示氢原子、低级烷基、卤素原子、硝基、氨基、一低级烷基氨基或二低级烷基氨基，R⁵表示氢原子或吸电子性基团，R⁶表示烷基。

即，本发明提供式(2)表示的化合物的制备方法，该方法的特征在于，在酯系、酮系或酰胺系溶剂中，使选自BF₃、TiCl₄及AlCl₃的路易斯酸与式(1)的化合物反应(采用BF₃时，使碱金属溴化物或碱金属碘化物共存)。

此外，本发明提供式(3)表示的化合物的制备方法，该方法的特征在于，使苯酚衍生物或磷酸三苯酯衍生物与式(2)的化合物反应。

此外，本发明提供式(5)表示的化合物的制备方法，该方法的特征在于，将式(3)的化合物和式(4)的化合物加热至150℃以上进行反应或在硼酸酯的存在下使反应进行。

此外，本发明提供式(7)表示的化合物的制备方法，该方法的特征在于，使式(5)表示的化合物和N，N-二异丙基乙二胺在甲苯中反应。

此外，表示本发明的方法的上述反应式中，式(3)表示的化合物为新化合物，作为本发明的方法中的中间体非常重要。

式(5)表示的化合物中，R⁶为甲基的化合物(5a)是新化合物，该化合物作为本发明的方法的中间体也非常有用。

式中，环A、R¹～R⁴如前所述。

另外，下式(7a)

表示的化合物形成为盐酸盐后，如果用异丙醇水溶液进行重结晶，则可稳定且有效地获得式(7c)

表示的化合物。