[发明专利]一种制备2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸-5-苄酯的方法

说明书

技术领域

本发明属于化合物合成领域，涉及一种谷氨酸衍生物的制备方法，具体涉及化合物2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸-5-苄酯，又名N-邻苯二甲酰谷氨酸-γ-苄酯的合成方法。

背景技术

2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸-5-苄酯，又名N-邻苯二甲酰谷氨酸-γ-苄酯(MW：367.35)，是长效降压药西拉普利(WO2001083458)等血管紧张素转化酶抑制剂(EP0629627A2)及其它蛋白酶抑制剂(WO99/46248)的合成中间体，也可用于作为保健品及饮食调味剂的茶氨酸的合成。文献涉及其合成方法主要有两种，都是由谷氨酸-γ-苄酯反应制得。

一种方法是由谷氨酸-γ-苄酯与N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺制得，二者在碳酸钠水溶液和二氧六环中反应后，经用稀盐酸处理、有机溶剂萃取、二环己胺成复盐分离，再经硫酸氢钾溶液处理纯化游离出目标物(EP0629627A2/US5508272A，见反应式1)。

反应式1

另一种方法是由谷氨酸-γ-苄酯与苯酐反应制得(WO2006123909A1，见反应式2)。谷氨酸-γ-苄酯与苯酐在甲苯中回流(分水)反应后，经后处理纯化制得化合物2：2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸-5-苄酯(WO99/46248，WO2006/123909)，或在甲苯中在三乙胺存在下回流分水反应后减压蒸除溶剂，再用乙酸乙酯和稀盐酸分液提取，有机层蒸除溶剂而得(EP0629627A2)。

反应式2：

谷氨酸-γ-苄酯通常由谷氨酸与苄醇酯化而得(见反应式3)。谷氨酸和苄醇可以在有机溶剂中及浓硫酸或甲磺酸存在下反应后，再用乙醇和弱碱如吡啶或氨水处理得到谷氨酸-γ-苄酯(DE2049332A1，US2004/0133033A1)，也可在硫酸水溶液中加热蒸水酯化，再用碳酸钠水溶液处理制得谷氨酸-γ-苄酯(Journal of Molecular Catalysis B：Enzymatic 12(2001)5359)。

反应式3：

第一种方法中用到的化合物N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺价格较贵且不稳定，使其制备及使用尤其工业化方面既不经济又不易掌控；第二种方法中氨基用苯酐酰化时温度较高，苄酯容易部分分解，而且两种方法所用的谷氨酸苄酯在制备时收率不高因而成本相应较高。因此开发简单而且经济的化合物2：2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸-5-苄酯的合成工艺方法显得尤为必要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸-5-苄酯的方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种制备2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸-5-苄酯的方法，反应路线如下：

上述的制备2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)戊二酸-5-苄酯的方法，该方法包括以下步骤：

a、以谷氨酸与苯酐为原料，以叔胺为催化剂，在与水共沸溶剂中回流反应4-10小时，温度80～150℃，冷却旋蒸除去溶剂制得中间体1(N-邻苯二甲酰谷氨酸)的粗产品，然后将所得的中间体1的粗产品洗涤纯化。

其中，谷氨酸与苯酐的摩尔比为1∶1～1.5，优选为1∶1～1.2；叔胺与苯酐的摩尔比为0.2～1∶1，优选为0.3～0.5∶1。溶剂的体积用量(V)为固体反应物总重量(W)的5～15倍；优选为8～10倍，溶剂体积单位为ml时，相对应的固体反应物总重量单位为g，溶剂体积单位为L时，相对应的固体反应物总重量单位为Kg。所述的叔胺为三乙胺、三丙胺或N，N-二甲基丁胺，优选为三乙胺，所述的与水共沸溶剂为环己烷、苯、甲苯、二甲苯或乙苯，优选为甲苯。

所述的洗涤纯化的过程为：在中间体1的粗产品中加入稀酸充分搅拌后再加入二氯甲烷或三氯甲烷并搅拌过滤，滤饼依次用水以及二氯甲烷或三氯甲烷洗涤，除去未反应的谷氨酸和苯酐后，干燥得到为白色固体不溶物的中间体1：N-邻苯二甲酰谷氨酸(MW：277.23)。所述的稀酸可以为稀硫酸或稀盐酸。

b、在溶剂中，以通过步骤a制备的中间体1和苯甲醇为原料，加入催化剂，回流反应1-36小时，温度15-85℃，冷却旋蒸除去溶剂，得到目标产物的粗产物，将所得目标产物的粗产物洗涤纯化。