[发明专利]一种联苯双酯纳米结晶制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种联苯双酯纳米结晶制剂及其制备方法

背景技术

联苯双酯(Bifendate)：是人工合成五味子丙素的中间体，是我国首创的具有新型结构的高效、低毒的保肝药。其化学名为4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧-2，2’-二甲酸甲酯联苯，分子式为：C₂₀H₁₈O₁₀，分子量为：419.36。本品为一种白色结晶性粉末，无臭无味，几乎不溶于水，微溶于甲醇及乙醇，易溶于氯仿、二甲基甲酰胺季吡啶，呈一定的脂溶性。

临床研究表明联苯双酯的主要药理作用有：(1)具有显著的保肝降酶作用：能明显降低血清谷丙转氨酶(glutamic pyrumic transaminase，GPT)和谷草转氨酶(glutamic Oxalictransaminase，GOT)；(2)增强肝脏的解毒功能：在体内可使P-450等肝微粒体的含量显著增加，进而增强肝脏的解毒能力；(3)保护肝脏免受毒物损伤：减轻由四氯化碳、抗癌药、抗结核药等化学物质引起的肝损伤；(4)抗细胞突变、坏死的作用。该药毒性甚低，无致畸胎、致突变作用，是一种比较安全的药物，且价格低廉，易为患者接受，因而具有良好的研究及应用前景。目前该药临床用于慢性迁延性肝炎伴随的谷丙转氨酶活性升高者，也可用于化学毒物、药物引起的谷丙转氨酶活性升高。

联苯双酯几乎不溶于水的性质使其制剂体外溶出差，虽在胃肠道内不被破坏，但口服后严重的肝脏首过效应，导致该药口服生物利用度低，一般只有25％～30％。联苯双酯进入体内后在肝脏迅速被代谢转化，血浆半衰期只有5小时左右，24小时后70％自粪便排出。虽然仅吸收25％左右，却表现出很强的降GPT作用，说明其生物活性很高，是一有研究价值药物。目前使用或研究的制剂主要有联苯双酯片、联苯双酯胶囊、联苯双酯滴丸、复方联苯双酯片、复方联苯双酯冲剂、联苯双酯口服混悬液等，CN 200410070669.4公开了一种联苯双酯口腔崩解片、CN 03145971.4公开了一种联苯双酯缓释制剂，由于联苯双酯不溶于水，因此这些制剂普遍存在生物利用度低的缺点。CN 03146030.5公开了一种联苯双酯乳剂、CN 100998561A公开了一种联苯双酯静脉注射乳剂，液体制剂储存和运输不方便，也容易导致药物不稳定。CN 200610038662.3公开了一种联苯双酯固体分散体、CN 200810234507.8公开了一种联苯双酯自乳化制剂以提高其生物利用度和稳定性。

联苯双酯作为一种长期使用的药物，临床需要一种给药次数少、生物利用度高、稳定性好、制备简单的有利于患者使用的制剂。

纳米结晶(nanocrystals)：近年来由组合化学等筛选制备的活性化学实体的数量稳定增加，但大部分为疏水性化合物。据统计，目前通过高通量筛选得到的药物中有40％难溶于水，而这种情况在通过直接合成法得到的药物中达到60％。难溶性药物通过传统的制剂方法常常难以在口服后达到治疗疾病要求的生物利用度，或难以制成供静脉给药的制剂，从而大大限制了药物的应用。制剂工作者采取了很多方法来解决这一问题，如使用混合溶剂、采用包合技术、微粉化或制成静脉乳剂等。直到1994年由Müller等首次报道的纳米结晶避免了上述方法的弊端，存在明显优势。

纳米结晶是利用表面活性剂的稳定作用，将药物颗粒分散在水中，通过粉碎或者控制析晶技术形成稳定的纳米胶态分散体。体系中纳米级粒径的纯药物颗粒依靠表面活性剂的电荷效应或/和立体效应稳定地混悬在溶液中，其中药物的平均粒径小于1μm，一般在100～500nm之间。纳米结晶可以进一步制备为适合口服、注射或其他给药途径的药物剂型，从而提高药物的吸收和生物利用度。而且纳米结晶能提高制剂中的载药量，特别适合大剂量、难溶性药物的口服和注射给药。此外，由于处方中不含载体和共溶剂，注射给药的毒副作用较低。

沉淀-高压匀质法(high-pressure homogenization)：纳米结晶的制备方法主要有碾磨法、高压匀质法、沉淀法、沉淀-高压均质法、乳化法和微乳法等。

综上所述，将联苯双酯制成纳米结晶制剂，预期可以达到毒副作用小、体系稳定、可增加药物的生物利用度等目的。现有技术中并未见有关于将联苯双酯制成纳米结晶制剂的报道。在现有技术中缺乏相关报道的情况下，研制出一种具有疗效好、生物相容性好、生物利用度高、体系稳定、适用于大规模工业生产、成本低等优点的联苯双酯纳米结晶制剂及制备方法是难点，需要付出创造性劳动，需要进行大量的试验和条件筛选。

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