[发明专利]具有靶向性溶血栓活性的寡肽、其制备方法和应用

权利要求书

1.一类具有靶向性溶血栓活性的寡肽，如通式6a-f所示：

其中n＝6、8、10、12、14或16。

2.一种制备权利要求1所述具有靶向性溶血栓活性的寡肽的方法，包括如下步骤：

1)按照现有液相合成技术，逐步接肽合成Boc-Pro-Ala-Lys(Z)；

2)Boc-Asp(OBzl)与饱和脂肪醇缩合后再脱去侧链保护基得到Boc-Asp-OCH₂(CH₂)nCH₃，其中n＝6、8、10、12、14或16；

3)按照现有液相合成技术，逐步接肽合成Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl；

4)将Boc-Asp-OCH₂(CH₂)nCH₃与Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl缩合反应后脱去N端保护基得到Asp[Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl]-OCH₂(CH₂)nCH₃；

5)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)与Asp[Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl]-OCH₂(CH₂)nCH₃缩合反应后，依次脱去C端保护基、侧链保护基和N端保护基得到目标化合物。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其中缩合反应是在二环己基碳二亚胺(DCC)存在下于无水THF中进行；脱去N端保护基如Boc是在含氯化氢的乙酸乙酯中进行；脱去C端保护基如OBzl是在甲醇中进行皂化；脱去侧链保护基如Z、OBzl、NO₂是在甲醇中发生氢解。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其包括如下步骤：

1)在二环己基碳二亚胺(DCC)存在下Boc-Pro在无水THF中与对硝基酚(HONp)脱水形成Boc-Pro-ONp；

2)在含水的二氧六环中Boc-Pro-ONp与L-Ala缩合为Boc-Pro-Ala；

3)在DCC和HOBt存在下Boc-Pro-Ala在无水THF中与Lys(Z)-OBzl缩合为Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；

4)在甲醇中将Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl皂化为Boc-Pro-Ala-Lys(Z)；

5)在DCC存在下Boc-Asp(OBzl)在无水THF中与饱和脂肪醇缩合为Boc-Asp(OBzl)-OCH₂(CH₂)nCH₃；

6)在甲醇中Boc-Asp(OBzl)-OCH₂(CH₂)nCH₃氢解为Boc-Asp-OCH₂(CH₂)nCH₃；

7)在DCC和HOBt存在下Boc-Arg(NO₂)在无水THF中与Gly-OBzl缩合为Boc-Arg(NO₂)-Gly-OBzl；

8)在甲醇中将Boc-Arg(NO₂)-Gly-OBzl皂化为Boc-Arg(NO₂)-Gly；

9)在DCC和HOBt存在下Boc-Asp(OBzl)在无水THF中与Ser(Bzl)-OBzl缩合为Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl；

10)在含氯化氢的乙酸乙酯中Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl脱除Boc生成Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl；

11)在DCC和HOBt存在下Boc-Arg(NO₂)-Gly在无水THF中与Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl缩合为Boc-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl；

12)在含氯化氢的乙酸乙酯中Boc-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl脱除Boc生成Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl；

13)在DCC和HOBt存在下Boc-Asp-OCH₂(CH₂)nCH₃在无水THF中与Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl缩合为Boc-Asp[Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl]-OCH₂(CH₂)nCH₃；

14)在含氯化氢的乙酸乙酯中Boc-Asp[Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl]-OCH₂(CH₂)nCH₃脱除Boc生成Asp[Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl]-OCH₂(CH₂)nCH₃；

15)在DCC和HOBt存在下Boc-Pro-Ala-Lys(Z)在无水THF中与Asp[Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl]-OCH₂(CH₂)nCH₃缩合为Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-Asp[Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl]-OCH₂(CH₂)nCH₃；

16)在甲醇中Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-Asp[Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl]-OCH₂(CH₂)nCH₃氢解为Boc-Pro-Ala-Lys-Asp(Arg-Gly-Asp-Ser)-OCH₂(CH₂)n-CH₃；

17)在含氯化氢的乙酸乙酯中Boc-Pro-Ala-Lys-Asp(Arg-Gly-Asp-Ser)-OCH₂(CH₂)nCH₃脱Boc生成Pro-Ala-Lys-Asp(Arg-Gly-Asp-Ser)-OCH₂(CH₂)n-CH₃。

5.权利要求1所述的具有靶向性溶血栓活性的寡肽在制备抗血栓药物中的应用。