[发明专利]3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸酯的不对称合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类防止心脑血管疾病的手性药物3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸酯单旋体的不对称合成方法，属于医药卫生技术领域。

背景技术

心脑血管疾病是危害人类生命和健康的重大疾病之一，其致死率已超过肿瘤而跃居第一，而药物治疗是最重要的治疗手段。复方丹参滴丸、冠心丹参片和丹参饮等是治疗心脑血管疾病的名方，在我国具有悠久的应用历史，为心脑血管疾病的治疗作出了重要贡献，但其存在组成复杂，作用机理不清晰等不足。发明人自1999年起从体内代谢角度开展了对复方丹参滴丸、冠心丹参片等复方丹参方的研究，发现了丹参在人血清中的主要代谢产物丹参素异丙酯并获得了中国发明专利（ZL200410026205.3）。药效学试验证明：该化合物具有较强的扩张血管、抗脑缺血及体内外抗氧化、保护心脑及治疗糖尿病所引起的缺血性心肌梗塞等生理作用。该项专利公开了β-（3,4-二羟基苯基）-α-羟基丙酸异丙酯的合成方法，先合成得到乙酰甘氨酸，进而合成Azlactone，β-（3,4-二乙酰氧基苯基）-α-乙酰氨基丙烯酸，最后得到β-（3,4-二羟基苯基）-α-羟基丙酸异丙酯。该方法只能合成得到外消旋产物。

本发明以丹参素异丙酯为先导化合物，设计新的合成路线得到了3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸酯类手性药物。

发明内容

本发明的目的是提供3-(3,4-二羟基苯基)乳酸酯单旋体的不对称合成方法。

本发明实现过程如下：

3-(3,4-二羟基苯基) -2-羟基丙酸酯的不对称合成方法，以3,4-二羟基苯甲醛为原料，经酚羟基保护后与丙二酸经Knoevenagel缩合反应制得Z-3-(3,4-二苄氧基苯基)丙烯酸酯，通过不对称双羟化反应分别得到（I）或（                                                ）所示的3-(3,4-二苄氧基苯基)-2,3-二羟基丙酸酯，最后经催化氢化得到目标产物。

其中R为C1-C5的脂肪烷基。

所述的不对称双羟化反应在金鸡纳生物碱衍生物存在下进行，使用金鸡纳生物碱衍生物手性配体(DHQ)₂PHAL、(QN)₂PHAL、(DHQ)₂AQN、(QN)₂AQN得到左旋(2R,3S)-3-(3,4-二苄氧基苯基)-2,3-二羟基丙酸酯；使用金鸡纳生物碱衍生物手性配体(DHQD)₂PHAL、(QD)₂PHAL、(DHQD)₂AQN、(QD)₂AQN得到右旋(2S,3R)-3-(3,4-二苄氧基苯基)-2,3-二羟基丙酸酯。

上述酚羟基保护使用氯化苄在无机碱存在下进行，无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠。

上述Knoevenagel缩合反应在有机碱存在下进行，有机碱选自吡啶、哌啶、三乙胺、二乙胺、乙醇钠。

上述催化氢化最好采用钯炭催化剂。

本发明合成路线以3,4-二羟基苯甲醛为原料，酚羟基保护、Knoevenagel缩合，酯化反应制得Z-3-(3,4-二苄氧基苯基)丙烯酸酯，通过关键的不对称双羟化反应分别得到3-(3,4-二苄氧基苯基)-2,3-二羟基丙酸酯两种不同构型的单旋体，最后经催化氢化得到目标产物。

具体合成路线如下：

 

配体1

(DHQ)₂PHAL，CAS：140924-50-1，上海瑞一医药科技有限公司；

(QN)₂PHAL的合成参考文献1（Resin-OsO_4-金鸡纳生物碱:一种在(E)-二苯乙烯不对称双羟化反应中可循环使用的高效催化剂，分子催化，17(6):405）得到；

(DHQ)₂AQN  CAS：176097-24-8，上海瑞一医药科技有限公司；

(QN)₂AQN的合成参考文献2（新手性配体(QN)_2AQN的合成及其催化肉桂酸甲酯的不对称氨羟化反应研究，有机化学，2005,25（8）：852）得到。

 

配体2