[发明专利]2,2-二甲基苯并吡喃类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及2,2-二甲基苯并吡喃类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

 2,2-二甲基苯并吡喃类化合物最开始是1973年由印度德里大学的 B.S.Bajwa、Pyare Lal Khaanna和T.R.Seshadri 从补骨脂的种子中提取到的(Indian Journal of chemistry, 1973, 12: 15-19.和Curr. Sci, 1971, 40: 505.)，通过采用石油醚和乙醇依次提取得到了一系列的苯并吡喃类化合物，如化合物 (1-3) ，不过当时他们并未对他们提取得到的化合物进行生物活性研究，只是对他们作了全合成的研究。

     

(1)                             (2)

         

(3)                                (4)

后来陆陆续续有关于该类化合物的合成及活性报道，如20世纪80年代研究发现化合物4为ATP敏感钾离子通道开放剂，是一类新型抗高血压和心肌缺血药物，其优点在于降压的同时对心肌有直接保护作用，可以降低心肌缺氧对细胞的损伤，化合物4的K⁺-ATP通道开启EC50达到7.9μM(CN101296731A.和CN101296925A)，著名科学家K C Nicolaou 等通过组合化学的方法合成了大量的2,2-二甲基苯并吡喃类化合物，采用牛的心电子传递粒将这些化合物对NADH和辅酶Q10氧化还原酶复合体的体外抑制活性进行高通量筛选，多数目标化合物对NADH和辅酶Q10氧化还原酶复合体显示出良好的抑制活性，美国Emory大学的Van Meir Erwin进一步测试这些化合物的抗肿瘤活性，发现该类化合物通过抑制新生血管的生成对白血病细胞系、肺癌细胞系、结肠癌细胞系、乳腺癌细胞系以及黑质瘤等多种肿瘤细胞具有明显的抑制作用(Chemistry & Biology, 2000, 7(12): 979-992.和WO006184)。

在此基础上，我们设计合成了一系列未见文献报道的2,2-二甲基苯并吡喃类化合物，多数化合物具有良好的抗氧化、抗癌等生物活性，能用于制备抗癌药，抗氧化，消除自由基及抑制小胶质细胞激活的药物。

发明内容：

本发明提供了一些高效、低毒的具有抗癌、抗氧化、消除自由基及抑制小胶质细胞激活的2,2-二甲基苯并吡喃类化合物，，本发明化合物的结构式如(Ⅰ)：

其中R’为H，C_1-6的烷基；R为取代或未取代的芳环或芳杂环。

其合成反应流程如下：

以(E)-1-(5-羟基-2,2-二甲基-2H-色原烯-6-基)-3-(萘-2-基)丙-2-烯-1-酮（LXH-SYP-1）为例，具体步骤为：

(1) 制备3-氯-3-甲基-1-丁炔(Ⅰ)

2-甲基-丁-3-炔-2醇与浓盐酸在催化剂氯化钙的作用下，氯代得到3-氯-3-甲基-1-丁炔

(2) 制备2-羟基-4-(2-甲基丁-3-炔-2-氧基)苯乙酮 (Ⅱ)

2,4-二羟基苯乙酮与3-氯-3-甲基-1-丁炔在合适的溶剂中，在催化剂KI和固体碱如氢氧化钠(钾)、碳酸钠(钾)等的作用下，缩合得到2-羟基-4-(2-甲基丁-3-炔-2-氧基)苯乙酮 (Ⅱ)

(3) 制备1-(5-羟基-2,2-二-2H-色原烯-6-基)苯乙酮 (Ⅲ)

2-羟基-4-(2-甲基丁-3-炔-2-氧基)苯乙酮在二苯醚等高沸点溶剂中回流环合得到1-(5-羟基-2,2-二-2H-色原烯-6-基)苯乙酮 (Ⅲ)

(4) 制备目标化合物2,2-二甲基苯并吡喃类化合物LXH-SYP-1(Ⅳ)

1-(5-羟基-2,2-二-2H-色原烯-6-基)乙酮与β-萘甲醛在浓硫酸催化下缩合得到目标化合物。