[发明专利]白藜芦醇查耳酮衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类新型的白藜芦醇查耳酮衍生物及其制备方法与作为抗肿瘤药物的用途。

背景技术

白藜芦醇(resveratrol)是一种非黄酮多酚类天然产物，属于植物抗毒素的一种，是高等植物遭受到病原体侵害以及在外部恶劣环境下产生的一种自我保护物质。抗癌作用是白藜芦醇最引人注目的生理活性。各种研究证实白藜芦醇对鼻咽癌、肺癌、肝癌、肠癌、胃癌、乳腺癌及白血病等多种肿瘤均有显著的抑制作用。白藜芦醇主要通过抑制环加氧酶(COX)的活性来抑制肿瘤细胞的增殖，因为环加氧酶可以促使花生四烯酸转变成前列腺素等一些致癌物质的前体，这些致癌物质的前体可以刺激肿瘤细胞的增殖，并且能抑制免疫系统发挥作用。白藜芦醇作为化学预防剂主要抑制COX-1，而对COX-2具有组织特异性，它在癌症的起始、促进和发展三个阶段均有抑制作用：通过抗氧化、抗突变和诱导第二期药代酶的作用发挥抗起始作用；通过抗炎、抑制环加氧酶和过氧化物酶的活性而在癌的促进阶段起抑制作用；能诱导人早幼粒白血病细胞的分化而抑制癌的发展。白藜芦醇可诱导多种肿瘤细胞包括肺癌细胞、胃癌细胞、结肠癌细胞、上皮癌细胞、白血病细胞以及前列腺癌细胞等的凋亡，而且对不同的癌细胞所用的剂量作用和效果不同。

查耳酮类化合物的主要结构为1，3-二苯基丙烯酮，以该结构为母核的天然化合物广泛存在于甘草、红花等植物中，是植物体内合成黄酮类化合物的前体物质，具有多种药理作用。已有研究证实查耳酮类化合物能抑制细胞信号转导过程中的酪氨酸蛋白激酶、细胞周期蛋白激酶等的活性，同时具有抗炎、抗氧化和促进抑癌基因表达等作用；在体外、体内药理筛选实验中显著抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，对正常细胞毒性轻微。因此，近几年有关查耳酮类化合物抗肿瘤作用的研究受到国内外专家、学者的广泛关注。因此，对其进行深入研究具有一定的理论和实际价值，尤其是在合成系列新型白藜芦醇查耳酮类衍生物的基础上对它们的生物活性进行系统的研究具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新型的白藜芦醇查耳酮衍生物及其制备方法与用途。

本发明的技术方案如下：

一类白藜芦醇查耳酮类衍生物，它具有如下通式：

式中R为：

一种制备上述白藜芦醇查耳酮类衍生物的方法，它包括如下步骤：

步骤1.在乙腈中加入白藜芦醇，逐滴加入二甲基甲酰胺，冰浴下搅拌0.5h，逐滴加入三氯氧磷，滴加完毕后室温反应1～1.5h，待反应完全后，倒入大量水中，60℃下搅拌3h，抽滤，滤饼用水洗两遍后再用乙醇重结晶，得到黄色固体；

所述的二甲基甲酰胺的用量为每毫摩尔白藜芦醇用0.5ml二甲基甲酰胺；

所述的三氯氧磷的用量为每毫摩尔白藜芦醇用1.2～1.5mmol三氯氧磷。

步骤2.将第一步得到的固体溶于丙酮溶液中，加入无水碳酸钾，搅拌，缓慢滴加碘甲烷，80℃下加热回流12～24h，第一步得到的固体与碘甲烷的摩尔比为1∶3.6～4.5，待反应物完全反应后，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体，用无水乙醇重结晶，干燥后得到目标产物；

所述的无水碳酸钾的用量为每毫摩尔反应物用6～9mmol无水碳酸钾；

步骤3.将第二步得到的固体和等摩尔量的芳香酮(RCOCH₃)依次加入到无水乙醇中，搅拌，缓慢滴加40％的NaOH溶液，常温下剧烈搅拌，反应6～12h，待反应物完全反应后，反应液倒入大量水中，4℃下静置过夜，过滤，得到黄色固体，用无水乙醇重结晶，干燥后得到目标产物，其中R的定义与上述通式中R相同；

所述的40％NaOH溶液的用量为每毫摩尔反应物用1～2ml 40％NaOH溶液。

上述的制法，步骤1中，所述的乙腈用量为每毫摩尔白藜芦醇用4～5ml乙腈。

上述的制法，步骤2中，所述的丙酮的用量为每毫摩尔反应物用4～5ml丙酮。

上述的制法，步骤3中，所述的无水乙醇的用量为每毫摩尔反应物用4～5ml无水乙醇。

实验结果表明，本发明的白藜芦醇查耳酮衍生物对人体口腔上表皮癌细胞株(KB)和人白血病细胞株(K562)有明显的抑制生长作用，因此可以用于制备抗肿瘤药物的先导化合物。

具体实施方式

通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。

实施例一：(E)-5-[2-(4-甲氧苯基)-乙烯基]-1，3-甲氧基-2-甲酰基苯的制备