[发明专利]一种齐墩果酸衍生物、其制备方法及用途

权利要求书

1.一种式(I)所示的齐墩果酸衍生物或其药学上可接受的盐：

2.一种制备权利要求1所述式(I)化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)以齐墩果酸(OA)为原料，在碱性条件下与苄基化试剂发生酯化反应制得式(II)所示的齐墩果酸苄酯；制备式(II)化合物的特征在于，采用的碱性试剂选自碳酸钾或碳酸钠；采用的苄基化试剂选自氯化苄或溴化苄；采用的溶剂选自乙腈、二氯甲烷、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯；采用的反应时间为1-24小时；

(2)在吡啶中，齐墩果酸苄酯(II)于4-二甲氨基吡啶(DMAP)作用下与醋酐反应制得式(III)所示的3-乙酰氧基齐墩果酸苄酯；

(3)式(III)化合物与氧化试剂反应制得式(IV)所示的3-乙酰氧基-12-氧代齐墩果烷-28-羧酸苄酯；制备式(IV)化合物的特征在于，采用的氧化试剂选自双氧水或过氧化苯甲酸；采用的溶剂选自乙酸、甲酸、二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或水；采用的反应时间为1-24小时；

(4)式(IV)化合物与Br₂和HBr发生取代-消除反应制得式(V)所示的3-乙酰氧基-12-氧代齐墩果烷-9(11)-烯-28-羧酸苄酯；制备式(V)化合物的特征在于，Br₂的投料量为式(IV)化合物的2-4当量；采用的溶剂选自乙酸或甲酸；采用的反应温度为25～50℃；采用的反应时间为1-24小时；

(5)式(V)化合物经碱性水解反应制得式(VI)所示的3β-羟基-12-氧代齐墩果烷-9(11)-烯-28-羧酸苄酯；采用的碱性化合物选自氢氧化钠或氢氧化钾；采用的反应时间为1-12小时。

(6)式(VI)化合物与氧化试剂反应制得式(VII)所示的3，12-二氧代齐墩果烷-9(11)-烯-28-羧酸苄酯；制备式(VII)化合物的特征在于，采用的氧化剂选自Sarrett试剂、Jones试剂、Collins试剂或Oppenauer氧化试剂；采用的溶剂选自乙醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、水或二氯甲烷；采用的反应时间在10-60分钟；

(7)式(VII)化合物在碱性条件下与甲酸乙酯发生亲核加成反应制得式(VIII)所示的2-羟次甲基-3，12-二氧代齐墩果烷-9(11)-烯-28-羧酸苄酯；制备式(VIII)化合物的特征在于，采用的碱性试剂选自甲醇钠、乙醇钠或氢化钠；采用的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈；采用的反应时间为1-12小时；

(8)式(VIII)化合物与盐酸羟胺于乙醇中回流反应制得式(IX)所示的12-氧代异噁唑[4，5-b]齐墩果烷-9(11)-烯-28-羧酸苄酯；

(9)式(IX)化合物经Pd-C催化氢化反应制得式(X)所示的12-氧代异噁唑[4，5-b]齐墩果烷-9(11)-烯-28-羧酸；制备式(X)化合物的特征在于，采用的Pd-C中Pd的含量为1％-10％；采用的溶剂选自四氢呋喃、甲醇、水、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈；采用的反应时间为1-48小时；

(10)式(X)化合物在碱性作用发生Kemp消除制得式(I)所示的2-氰基-3-羟基-12-氧代齐墩果烷-2(3)，9(11)-二烯-28-羧酸；制备式(I)化合物的特征在于，采用的碱性试剂选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾；采用的溶剂选自甲醇、乙醇、乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯；采用的反应时间在1-2小时；

其合成总路线如下：

3.根据权利要求2所述的方法，制备式(II)化合物的特征在于，采用的碱性试剂优选碳酸钾；采用的苄基化试剂优选氯化苄；采用的溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺；采用的反应时间为4小时。

4.根据权利要求2所述的方法，制备式(IV)化合物的特征在于，采用的氧化试剂优选双氧水；采用的溶剂优选甲酸和二氯甲烷混合溶剂；采用的反应时间为24小时。

4、根据权利要求2所述的方法，制备式(V)化合物的特征在于，Br₂的投料量为式(IV)化合物的3当量；采用的溶剂优选乙酸；采用的反应温度为25～50℃；采用的反应时间为24小时。