[发明专利]一种齐墩果酸衍生物、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种式(I)所示的齐墩果酸衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法。本发明还进一步涉及式(I)所示的化合物在制备抗肿瘤药物2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸(CDDO)、2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酰咪唑(CDDO-Im)和2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酰甲胺(CDDO-MA)中的应用。

背景技术

以齐墩果酸(oleanolic acid，OA)为代表的齐墩果烷型(oleanane)五环三萜化合物在自然界普遍存在，并具有广泛的生物活性(Neoplasma，2004，51，327-333)，基于这些天然化合物结构的优化和衍生是天然药物化学研究的热点之一。

2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸(CDDO)是对齐墩果酸进行结构改造而获得的具有优良抗炎及抗肿瘤活性的齐墩果烷类化合物。CDDO具有独特的作用机理，且安全性高，其甲酯衍生物(CDDO-Me)的药理活性与CDDO相当(Nature Reviews Cancer，2007，7，357-69)。目前，CDDO-Me正处于临床研发阶段，分别用于治疗胰腺癌和慢性肾病(CKD)。

以CDDO为先导物，对其C28位羧基进行衍生化得到的2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酰咪唑(CDDO-Im)和2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酰甲胺(CDDO-MA)，两者的药理活性均强于CDDO和CDDO-Me(Blood，2004，103，3158-3366；PLoS One，2009，4，e5757)。

研究表明，此类化合物的C28位取代基对药理活性影响很大，因此C28位羧基是结构修饰的关键位点。然而，目前有关CDDO的合成方法(WO 9965478；Jouranl of Medicinal Chemistry，2000，43，4233)存在一定缺陷。CDDO原开发者美国达特茅斯学院的Honda等人也坦诚，现有的合成问题已严重影响到CDDO衍生物的进一步研究与开发(Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters，2002，12，1027-1030)。

Honda等人报道的CDDO合成方法是以齐墩果酸为原料，将其C28位羧基经甲酯化保护后再经一系列反应制得CDDO，其合成路线如下：

Reagents and conditions：(a)CH₂N₂；(b)Ac₂O，pyr；(c)H₂O₂，AcOH；(d)Br₂，HBr，AcOH；(e)KOH，aq MeOH；(f)Jones；(g)HCO₂Et，NaOMe，PhH；(h)NH₂OH·HCl，aq EtOH；(i)NaOMe，Et₂O，MeOH；(j)DDQ，PhH；(k)LiI

上述CDDO合成路线主要存在下列缺点：①由于齐墩果酸分子中的C28位羧基处于母核大位阻屏蔽区，反应活性低，因此在步骤a中需要使用碘甲烷或者重氮甲烷才能顺利进行甲酯化反应。然而，这些试剂存在价格昂贵、易燃易爆、剧毒及难以保存等缺点；②步骤k涉及CDDO-Me的C28位羧酸甲酯的水解，它在常规的酸或碱性条件下不能顺利进行，需要使用昂贵的无水碘化锂作试剂，并在无水DMF中长时间回流才能完成。同时，该反应的后处理繁琐，需要柱层析、重结晶等多步操作。因此，C28位羧基的“保护与脱保护”是这条合成路线最需要改进的地方。

本发明采用苄基化试剂将齐墩果酸的C28位羧基进行苄酯化保护，与Honda方法相比，本发明采用的试剂不仅价廉易得，反应收率高，而且反应的安全性和环境友好性也相对大大提高。

发明内容

本发明首次公开了一种齐墩果酸衍生物(I)或其药学上可接受的盐、其制备方法及用途。本发明化合物的制备方法具有反应收率高、生产成本低、以及反应条件温和等特点。本发明的化合物可用于制备抗肿瘤药物CDDO、CDDO-Im及CDDO-MA。

本发明的目的之一在于提供式(I)的齐墩果酸衍生物或其药学上可接受的盐：