[发明专利]结晶噻托碘铵、包含该结晶噻托碘铵的药物制剂及其用途

说明书

本申请是中国发明申请(发明名称：噻托铵盐、包含噻托铵盐的药物制剂及其用途；申请日：2004年10月29日；申请号：200810166485.6)的分案申请。

本发明涉及一种制备新颖噻托铵(Tiotropium)盐类的方法、这种新颖噻托铵盐类、含有该盐类的医药调配剂、及其在制备供治疗呼吸性疾病、尤其供治疗COPD(慢性阻塞性肺病)及哮喘的药物中的用途。

现有技术

由欧洲专利申请案EP 418 716 A1已知噻托溴铵，且其具有以下化学结构：

噻托溴铵为一种具有长效的高效抗胆碱能药物，其可用于治疗呼吸性疾病，尤其为COPD(慢性阻塞性肺病)及哮喘。噻托铵意谓游离铵阳离子。

迄今为止，除溴化物外，现有技术中尚无其它噻托铵盐类的明确描述。使用EP 418 716(参见图表1)中描述的方法也应可以类似地获得噻托铵的卤化物及烷基磺酸盐及芳基磺酸盐。然而，用这方法完全不能制备噻托铵的其它盐类。

本发明的目标是提供一种制备噻托铵盐类的替代合成方法，该方法能通过一种简单可普遍应用的、并非刺激性的(non-aggressive)方法进行合成其它噻托铵盐类。

发明详述

上述问题是通过下文所述的根据本发明方法而解决。

一方面，本发明涉及一种用于制备式1的噻托铵盐的方法，

其中X^-表示阴离子，

其特征为：式2的噻托铵盐

其中

Y^-表示不同于X^-的阴离子，其选自卤离子、C₁-C₁₀-烷基磺酸根、C₁-C₁₀-烷基硫酸根或C₆-C₁₀-芳基磺酸根，

在合适溶剂中与离子源Kat-X反应，其中Kat表示阳离子且X可具有上文所给出的含义。

优选地，在所述的方法中，作为Kat-X离子源是使用其中阳离子Kat是选自碱金属或碱土金属系列或其中Kat表示铵(NH₄⁺)或四烷基铵((N(C₁-C₈-烷基)₄⁺，优选为N(C₁-C₄-烷基)₄⁺)中的化合物。

优选地，在上述方法中，使用的该溶剂选自水、醇、酰胺、醚或腈。

优选地，在上述方法中，其特征为基于式2的起始化合物，是使用过量的试剂Kat-X。

优选地，在上述方法中，其特征为用作起始产物的化合物2为其中

Y^-表示不同于X^-的阴离子，其选自氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、C₁-C₄-烷基硫酸根，或

C₁-C₄-烷基磺酸根，其任选地在烷基上可经氟单取代或多取代，或苯基磺酸根，其中该苯基磺酸根任选地在苯环上经C₁-C₄-烷基单取代或多取代，该C₁-C₄-烷基优选为甲基。

优选地，在上述方法中，其用于制备式1的化合物，其中

X^-表示选自以下的阴离子：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、C₁-C₄-烷基硫酸根、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、三氟乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根及苯甲酸根，或

C₁-C₄-烷基磺酸根，其任选地在烷基上经氟单-、二-或三取代，或苯基磺酸根，其中该苯基磺酸根任选地在苯基环上经C₁-C₄-烷基单取代或多取代。