[发明专利]一种抗EGFR人源化单克隆抗体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及生物制剂领域，具体地说，本发明公开了一种抗EGFR人源化单克隆抗体制剂。

背景技术

EGFR在调节肿瘤细胞的生长、修复和生存、新生血管生成、侵袭和转移中具有重要的作用，同时在相当一部分的人类肿瘤中都有表达。在很多恶性肿瘤中，EGFR的表达往往与较差的预后和较低的生存率相关。因此，众多研究机构和研究人员对能阻断EGFR活性的EGFR抗体进行了研究，其中，Imclone公司提供了EGFR的抗体药物Erbitux，但Erbitux是一种抗EGFR嵌合抗体，其由小鼠抗表皮生长因子抗体的可变区与人抗体G1重链和轻链恒定区的免疫球蛋白组成，因此，当使用时，患者会产生HAMA反应(人抗小鼠抗体)，从而限制了抗体达到其抗原靶标的能力，使抗体的效能降低。为克服该缺陷，上海张江生物技术有限公司提供了一种重组抗EGFR人源化单克隆抗体(专利号为：200510024158.3的中国专利)，但未能提供合适的重组抗EGFR人源化单克隆抗体制剂。

虽然现有技术中有一些抗EGFR嵌合抗体的制剂，但首先由于抗EGFR嵌合抗体和抗EGFR人源化单克隆抗体的蛋白结构等差异，因此，不能直接使用其制剂配方；其次，现有抗EGFR嵌合抗体制剂也存在有各自的不足，如：Imclone公司生产的Erbitux为液体制剂，由重组抗体、氯化钠、磷酸盐缓冲液组成，其pH为7.2～7.4，该制剂禁止震动或稀释，不能作静脉注射使用，只能由输液泵或注射器输入体内，稳定性很差，保存和使用极为不便；申请号为200610147279.1的中国专利申请，提供了一种稳定的抗EGFR嵌合抗体的液体制剂，但该制剂中的抗EGFR嵌合抗体的浓度较低，因此，当需大量注射抗EGFR嵌合抗体时，会导致其使用上的不便；申请号为200780022178.4和申请号为200810137278.8的中国专利申请提供了抗EGFR嵌合抗体的冻干制剂，但由于在使用前需要将冻干制剂重新溶解，因此导致了额外的操作步骤，更重要的是，还可能会导致药品污染而对患者产生严重的危害。

因此，有必要提供一种适宜的，特别是在高浓度下稳定的重组抗EGFR人源化单克隆抗体的液体制剂。对于患者，如能提供一种稳定的、高浓度的抗EGFR人源化单克隆抗体的液体制剂则可以提高使用便利性，又降低使用的痛苦(特别是在大剂量使用抗EGFR人源化单克隆抗体药物时)，因而具有重要使用价值。

发明内容

本发明的申请人在研究中，意外发现了一种抗EGFR人源化单克隆抗体的液体制剂，该制剂可以明显的减少高浓度的抗EGFR人源化单克隆抗体的液体制剂长期放置后产生的颗粒，稳定性很好，省去了药品使用前过滤的烦琐步骤，同时也可以使用药更安全。

因此，本发明的目的在于提供一种稳定的、高浓度的抗EGFR人源化单克隆抗体的液体制剂。

因此，本发明公开了：

一种抗EGFR人源化单克隆抗体的液体制剂，该制剂中含有高浓度抗EGFR人源化单克隆抗体、PEG、甘露醇和缓冲液，所述制剂中含有或不含有溶液稳定剂，所述制剂中含有或不含有等渗调节剂。

根据本发明的一个优选实施例，该液体制剂中的PEG为PEG 400-PEG8000，优选为PEG 1000-PEG 4000。

根据本发明的一个优选实施例，该液体制剂中的缓冲液为磷酸盐缓冲液、Tris、组氨酸缓冲液之一，优选为由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的磷酸盐缓冲液。

根据本发明的一个优选实施例，该液体制剂中的溶液稳定剂为蔗糖、海藻糖、麦芽糖之一或其组合。

根据本发明的一个优选实施例，该液体制剂中的等渗调节剂为NaCl。

根据本发明的一个更优选的实施例，该液体制剂中含有抗EGFR人源化单克隆抗体20～100mg/ml，PEG 0.01～5％，甘露醇2～10mg/ml，溶液稳定剂0～10mg/ml，缓冲液2～15mmol/l，NaCl 0～10mg/ml。