[发明专利]1,4-二氧-2-(1-羟乙基)-3-羟甲基-喹噁啉及其制备方法和应用

说明书

技术领域                                       

本发明属于兽医药理毒理及化学合成技术领域，具体涉及一种1,4-二氧-2-(1-羟乙基)-3-羟甲基-喹噁啉及制备方法和应用。

背景技术

乙酰甲喹俗称“痢菌净”，化学名为1, 4-二氧-3-甲基-2-乙酰基-喹噁啉，为卡巴氧类似物，是在中国首先上市的治疗用抗菌药，对多种细菌有较强的抑制作用，特别对革兰氏阴性菌，如巴氏杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌、李氏杆菌的抑制作用更强，是治疗严重危害养猪业的猪密螺旋体性痢疾（猪血痢）的首选药与特效药。通过大面积推广应用和临床观察，证明该药治疗猪密螺旋体性痢疾具有用量小、见效快、疗效高、安全可靠、成本低廉、使用方便等特点。治疗效果优于其他治疗药。该药内服易吸收，分布广泛，消除迅速。主要用于肠道感染。主治猪密螺旋体性痢疾、仔猪白痢、犊牛副伤寒、各类家畜的肠炎、腹泻、禽霍乱、雏鸡白痢、伤寒、大肠杆菌病及兔细菌性肠炎等病。其抑菌机理是抑制细菌脱氧核糖核酸(DNA)的合成。因该药疗效确切和价格低廉，已在我国兽医临床广泛应用。1982年以来大面积推广应用。由于减少了因本病引起的猪只死亡、增重减少、饲料损耗率增加所造成的损失，1981年至1986年经济效益累计已达6.4亿元。但是对于该药毒理、食品动物体内残留等方面研究较少。在动物体内的代谢情况鲜有报道，对该药很多情况了解甚少。

动物源性食品中兽药残留可以引起过敏反应、细菌耐药性、慢性毒性作用等。随着1,4-二氧-喹噁啉类药物研制和推广以来，其毒副作用也备受关注。由于本类药物的特殊毒性，其使用受到禁止或严格限制。如卡巴氧在微生物和哺乳动物测试系统中均为强诱变剂，恶性和良性肿瘤发生率显著增加；喹乙醇也具有诱变性，良性肿瘤发生率也显著增加等。鉴于卡巴氧和喹乙醇在养殖业的安全性欠佳，具有潜在的安全隐患。

大部分喹噁啉类药物的药动学和残留的研究已经得到了开展，如国内外对喹乙醇、卡巴氧、喹赛多、喹烯酮等喹噁啉类药物已经有不少研究报道，但对我国拥有自主知识产权的兽药乙酰甲喹的相关研究尚属于空白。乙酰甲喹的药动学和代谢残留尚未得到深入研究，也未有关于乙酰甲喹残留标示物以及最高残留限量的报道。

专利CN101648917A（公开日期2010年2月17日）公开了一种乙酰甲喹的初级代谢产物的制备方法，该产品可以用于制备检测乙酰甲喹代谢的标准品，可作为检测乙酰甲喹在动物体内的残留标示物。但是，乙酰甲喹在猪、鸡体内主要代谢物分别有8种和12种。同时，由于乙酰甲喹在动物体内的代谢形式存在多种可能，如一级代谢，二级代谢等多种代谢形式。因此单纯依靠一种初级代谢物的检测结果，不能准确反映乙酰甲喹的残留含量，因此，现有技术只能粗糙地检测乙酰甲喹在动物体内的代谢与残留，并不能准确反映乙酰甲喹在动物体内的代谢情况，不利于人们对乙酰甲喹在动物体内的药动学及其残留消除规律等相关研究。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中对乙酰甲喹在靶动物的代谢及代谢物的残留毒理学研究中存在的不足，提供了一种1,4-二氧-2-(1-羟乙基)-3-羟甲基-喹噁啉，从而为人们对乙酰甲喹的药理、毒理，以及在食品动物体内残留等研究提供了标准品或对照品，方便乙酰甲喹在动物体内的药动学及其残留消除规律等相关研究，可以阐明乙酰甲喹在动物体内的药动学、代谢与残留消除规律。

本发明的另一个目的在于提供所述1,4-二氧-2-(1-羟乙基)-3-羟甲基-喹噁啉的制备方法。

本发明的另一个目的在于提供所述喹噁啉类化合物在乙酰甲喹在靶动物体内代谢残留检测中的应用。

本发明的另一个目的在于所述喹噁啉类化合物在动物源性食品中乙酰甲喹残留检测的应用。

本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：

一种喹噁啉类化合物，化学名称为1，4-二氧-2-(1-羟乙基)-3-羟甲基-喹噁啉，具有如式（I）所示结构：

（I）。

一种所述喹噁啉类化合物的制备方法，包括如下步骤：

（1）在反应器中分别加入乙酰甲喹、溶剂，在0~10℃下加入还原剂进行混合，在20~30℃下搅拌反应，过滤，得1,4-二氧-3-甲基-2-（1-羟乙基）喹噁啉；

（2）将步骤（1）所得产物、乙酸酐、吡啶在0~10℃下混合，在10~100℃下搅拌反应；反应完成后除去溶剂，洗涤，萃取得1,4-二氧-2-(1-乙氧羰基氧乙基)-3-甲基-喹噁啉；