[发明专利]甲磺酸伊马替尼的δ和ε晶形

说明书

本申请为2006年8月24日提交的、发明名称为“甲磺酸伊马替尼的δ和ε晶形”的PCT申请PCT/EP2006/065662的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段日期为2008年2月21日，申请号为200680030515.X。

技术领域

本发明涉及4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(式I化合物，见下文)的甲烷磺酸加成盐的特定晶形、它们的某些制备方法、包含这些晶形的药物组合物，和它们在诊断方法或优选地用于温血动物特别是人类的治疗方法中的用途，以及它们用作中间体或制备用于诊断方法或优选地用于温血动物特别是人类的治疗方法的药物制剂的用途。

背景技术

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺，也称为伊马替尼，其制备方法及其用途，特别是其作为抗肿瘤药物的用途，描述于1993年10月6日公开的EP-A-0 564 409和很多其他国家的相应申请中。在这些公开物中仅例举了该化合物的游离形式(而不是盐形式)。

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺的甲烷磺酸盐，也称为甲磺酸伊马替尼或STI571，其α和β晶形及其药学用途描述于US6,894,051中。甲磺酸伊马替尼是药物的活性成分，该药物是一种批准用于治疗慢性髓样白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST)的药物。甲磺酸伊马替尼的另一种多晶形物，即所谓的H1-晶形，描述于WO2004/106326中。

现在令人惊讶地发现，某些条件下可以得到该甲烷磺酸盐的新晶形，其在下文中称为δ晶形和ε晶形，并且其具有有利的用途和性质。

发明内容

以下借助附图和其它辅助办法来更详细地描述本发明。

本发明特别涉及基本上纯的晶形，优选那些在下文中称为式I的伊马替尼甲烷磺酸加成盐的δ晶形和ε晶形

附图说明

图1：显示式I化合物甲烷磺酸加成盐的δ晶形的X-射线衍射图，在X射线图中，横轴(x-轴)所示为衍射角2θ，而纵轴(y-轴)所示为谱线相对强度(经过背景校正的峰强度)。在Bruker D8上用Cu Kα放射源(Kα1辐射，波长λ＝1.54060埃)测定X射线粉末衍射图。胶片上的谱线的光密度与光强度成比例。胶片使用谱线扫描仪进行扫描。观测到X射线衍射图中最强的谱线在衍射角2θ为19.8°处，具有100％的谱线相对强度。更广泛而言，δ晶形的特征在于在衍射角2θ为19.2°(70)、19.4°(51)、19.8°(100)、20.3°(60)、20.7°(52)、20.9°(65)和21.1°(69)处所具有的衍射。

在式I化合物甲烷磺酸加成盐的δ晶形的基本上纯的材料中，可以在衍射角2θ为16.5°(44)、16.8°(44)、19.2°(70)、19.4°(51)、19.8°(100)、20.3°(60)、20.7°(52)、20.9°(65)、21.1°(69)和22.7°(41)处观测到谱线。根据所用的X射线衍射分析仪器和所分析的含有式I化合物甲烷磺酸加成盐的δ晶形的材料纯度，可能会在下列衍射角2θ处观测到具有30％或更高的谱线相对强度的谱线(谱线相对强度在括号内给出)：2.2°(35)、13.0°(39)、14.4°(36)、16.0°(34)、16.5°(44)、16.8°(44)、19.2°(70)、19.4°(51)、19.8°(100)、20.3°(60)、20.7°(52)、20.9°(65)、21.1°(69)、21.5°(36)、22.7°(41)、23.7°(33)、24.4°(37)、24.7°(33)、25.3°(31)、25.6°(34)、26.3°(39)和28.1°(34)。

式I化合物甲烷磺酸加成盐的δ晶形还可以通过在衍射角2θ为7.8、8.3和9.0处所观测到的X射线衍射图中的谱线来表示其特征。