[发明专利]复方倍他米松混悬注射液及其制备方法

权利要求书

1.一种含二丙酸倍他米松和倍他米松磷酸钠的混悬型注射液，其特征是含有絮凝剂，所述絮凝剂选自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯中的一种或一种以上组合，用量是0.05％～0.1％(W/W)。

2.一种含二丙酸倍他米松和倍他米松磷酸钠的混悬型注射液，其特征是含有絮凝剂，所述絮凝剂是0.05％～0.1％(W/W)的尼泊金和0.5％～1％(W/W)的苯甲醇；所述尼泊金选自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯中的一种或一种以上组合。

3.权利要求1或2所述的混悬型注射液，所述尼泊金是尼泊金甲酯。

4.权利要求1或2所述的混悬型注射液，含有高分子助悬剂，选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙基纤维素，用量为0.01％～0.5％(W/W)。

5.权利要求1或2所述的混悬型注射液，含有润湿剂，选自吐温-80、司盘80或泊洛沙姆F188，用量是0.01％～0.1％(W/W)。

6.一种工业化生产二丙酸倍他米松和倍他米松磷酸钠混悬型注射液的无菌工艺方法，步骤为：

(1)制备无菌二丙酸倍他米松混悬液；

(2)制备无菌倍他米松磷酸钠溶液；

(3)将(1)所得混悬液和(2)所得溶液混合均匀，得到产品；

其特征是不进行终产品高温灭菌，具体特征如下：

A步骤(1)中，先制备混悬液基质，进行灭菌后，加入无菌的二丙酸倍他米松微粒，得到无菌混悬液；

B步骤(2)是将倍他米松磷酸钠溶液过0.22um滤膜或滤芯；

C步骤(3)中所述混合是在百级无菌条件下搅拌均匀；

D终产品的包装是在搅拌状态下将步骤(3)所得产品灌装于容器中；

E步骤(2)、步骤(3)均不进行高温灭菌。

7.权利要求6所述的方法，其中步骤(1)的方法为：

A配制助悬剂溶液

将权利要求4所述的助悬剂加入注射用水，搅拌状态下加热溶胀，冷却，过5～15um滤膜，得助悬剂溶液；

B制备无菌混悬液基质

取絮凝剂、润湿剂，加入注射用水，在35～60℃搅拌溶解后，将所得溶液加于助悬剂溶液中，超声或均质分散后经热压灭菌，再超声或均质使分散均匀，即得无菌混悬液基质；所述絮凝剂如权利要求1或2所述；所述润湿剂如权利要求5所述；

C制备无菌二丙酸倍他米松混悬液

在百级层流条件下，将无菌二丙酸倍他米松微粒加于无菌混悬液基质中；

其中步骤(2)的方法为：

A配制缓冲液

将pH调节剂加注射用水搅拌溶解；所述PH调节剂选自磷酸-磷酸盐缓冲体系；

B  配制无菌倍他米松磷酸钠溶液

将倍他米松磷酸钠、胶体保护剂、渗透压调节剂、金属离子络合剂加于缓冲液中，搅拌溶解完全，过0.22um滤膜或滤芯；

所述胶体保护剂选自聚乙二醇4000、聚乙二醇3350或聚乙二醇6000；所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘露醇中的一种或两种；所述金属离子络合剂选自依地酸二钠或依地酸钙钠。

8.尼泊金和苯甲醇在制备混悬型注射液中作为絮凝剂的应用，用量是：尼泊金0.05％～0.1％(W/W)、苯甲醇0％～1％(W/W)，所述尼泊金选自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯中的一种或一种以上组合。

9.权利要求8所述的应用，所述尼泊金是尼泊金甲酯，苯甲醇的用量是0.5％～1％(W/W)。

10.权利要求8或9所述的应用，所述混悬注射液是二丙酸倍他米松和倍他米松磷酸钠注射液。