[发明专利]复方倍他米松混悬注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及用尼泊金和苯甲醇在制备混悬注射液中作为絮凝剂的用途。本发明还涉及一种含二丙酸倍他米松和倍他米松磷酸钠的混悬型注射液，特别是添加了可增加混悬微粒稳定性的辅剂的注射液；本发明还涉及一种能适应工业化方式生产上述混悬型注射液的无菌工艺。

背景技术

复方倍他米松混悬注射液含两种不同溶解度的活性成分：高溶解性的倍他米松磷酸钠及微溶性的二丙酸倍他米松。前者水溶性大，在体内起效迅速。而二丙酸倍他米松水溶性小，在注射液中呈混悬微粒状态，可被缓慢吸收，因而作用持久。

因为两种活性成分中，二丙酸倍他米松在制剂中呈混悬微粒态，倍他米松磷酸钠热稳定性较差，两者对于制备混悬注射液存在如下困难：

1、需要克服混悬微粒的动力学不稳定性

1)需严格控制混悬微粒的粒径大小及均匀性，微粒过大会引起疼痛、静脉栓塞及影响注射通针性；

2、需控制混悬微粒的沉降速度，过快不利于注射及产品的物理稳定性；

3、需控制微粒表面电荷数的范围，以保证微粒成均匀絮状。以免长期放置后注射液混悬微粒不能再次振摇分散均匀，而形成结块。

2、需要克服混悬液的热力学不稳定性

本发明人通过实验发现(见对比试验例1)：

不能采用常规的终端高温灭菌法对复方倍他米松混悬注射液成品进行灭菌。这是因为两种活性药物都不能进行高温灭菌：倍他米松磷酸钠热稳定性较差，尤其在高温条件下易发生降解。而难溶性二丙酸倍他米松微粒在高温条件下易集聚成块。

既要保证注射液无菌，又需解决高温灭菌造成的药物分解和集聚问题也成为一个技术瓶颈。

由于有以上技术难点，目前国内市场上仅有一种进口产品(商品名为得宝松Diprospan)，由比利时先灵葆雅制药厂生产(Schering-Plough Labo N.V.Belgium)。但该产品的制备工艺目前尚不清楚。

专利CN200710164299.4公开了一种制备复方倍他米松混悬注射液的方法，采用终端灭菌。

因此，研究复方被他米松注射液的配方和制备工艺，以替代进口，具有重大意义。

发明内容

本发明的目的在于克服复方倍他米松混悬液的动力学和热力学不稳定性带来的技术问题，提供一种物理化学性质稳定，药效性能良好，并保证无菌的复方倍他米松混悬注射液及其制备方法。

本发明要解决的技术问题有两方面：解决混悬微粒的动力学不稳定性和热力学不稳定性问题。本发明用以下手段解决了这两个技术难点：

一、添加絮凝剂，解决二丙酸倍他米松混悬微粒的动力学不稳定性问题

即，使二丙酸倍他米松微粒产生絮凝，以形成稳定的混悬液。

本发明有以下发现：

1、本发明发现尼泊金及其用量对产生絮凝起重要作用

本发明人通过实验发现，通常在制剂中作为防腐剂的尼泊金在本注射液中能够起到絮凝剂的作用，其用量对二丙酸倍他米松微粒产生絮凝的效果也至关重要。

实验证明：无尼泊金或其用量低于0.01％时，二丙酸倍他米松微粒不产生絮凝，而尼泊金用量高于0.25％时，二丙酸倍他米松絮凝较差。

发明人发现，所述尼泊金包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯中的一种或一种以上组合均可起到絮凝剂的作用，优选尼泊金甲酯；

尼泊金的优选用量为0.05-0.1％。

我们对复方倍他米松混悬液的制备工艺进行比较研究，发现如将极性相对较小辅料羧甲基纤维素钠、苯甲醇等与盐类辅料磷酸氢二钠缓冲液、氯化钠等先混合制得溶液，最后加入二丙酸倍他米松微粒进行混悬，此法制得混悬液的微滤较易结块，且微粒沉降后，上部溶液显乳光，较混浊。分析此现象的原因可能是当二丙酸倍他米松加入上述混合溶液时，由于溶液含有较多的正电荷及负电荷，因此较难保证微粒表面所带电荷的一致，即部分微粒表面可能带正电，而另一部分因先接触负电荷而带负电，因而带正电微粒与带负电微粒易相互聚集而沉降结块。而溶液部分显乳光、较混浊的现象可能为苯甲醇以及溶解在其中的尼泊金因没有完全被消耗利用所致。此研究表明，尼泊金对本产品制剂的混悬起至关重要的作用，无其存在，二丙酸倍他米松微粒根本不产生絮凝。

2、本发明发现加入合适量的苯甲醇，使絮凝效果更好

因尼泊金仅微溶于水，若加入苯甲醇，可作为其溶解剂，絮凝效果会更好。

但苯甲醇的用量也极其重要。研究表明苯甲醇用量越小，絮团沉降速度越慢；用量越大，二丙酸倍他米松絮凝微粒再分散越困难，当浓度达到2％时，部分二丙酸倍他米松成团块状而较难分散均匀；