[发明专利]2，5-二甲基哌嗪的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体说涉及2，5-二甲基哌嗪的制备方法。

背景技术

在医药工业领域由哌嗪为原料合成氟哌酸、吡哌酸等喹诺酮类药物以及利福平等。此外，还有美国费歇尔公司开发的降压药脉平宁，其主要成份是哌唑嗪(C₁₉H_2lN₆O₄HCl)，它透过松弛血管周围平滑肌、降低血管阻力使血压下降；茶碱乙酸盐哌嗪能增加人体正常的呼吸容量，可用于治疗烧伤休克、高血压等症，它的刺激性小于茶碱(1，3-二甲基黄嘌岭)；各种哌嗪基醇及其衍生物具有麻醉性能，可用于临床麻醉；哌嗪基烷胺基的喹啉和吡啶具有抗疟活性；哌嗪雌甾酮硫酸盐可用于治疗癫痫病，N，N′-(2-吡嗪基)哌嗪和N-2-吡嗪基哌嗪有止痛作用，而己二酸哌嗪、枸椽酸哌嗪等哌嗪的有祝酸盐类物质是应用广泛的驱虫药物。哌嗪的一些衍生物如N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪及2，6-二甲哌嗪是生产沙星类药物主要原料。

哌嗪的无机酸盐，如磷酸盐、柠檬酸盐、单氢氯酸盐、双氢氯酸盐和双哌嗪硫酸盐等，都具有根治家畜家禽体内蠕虫的功效，它们通过饲料流水线添加业，有效控制大规模饲养业的寄生虫问题。

LaIlgdon等人采用Raney-Ni为催化剂进行研究，得到75％的高产率，其中反式构型占80％，具体工艺条件为：反应温度220 ℃，8.0 MPa的反应压力，雷尼镍的用量为2.5 g．mol^-1，反应4-8 h。此法存在反应压力高于6.0MPa，高沸点副产物含量偏高，副产物量为反应中消耗掉的原料量的20％等缺点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种反应压力低，高沸点副产物少，易于分离提纯的2，5-二甲基哌嗪的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：2，5-二甲基哌嗪的制备方法，反应方程式如下：

合成步骤为：

a）2，5-二甲基哌嗪的合成：

高压釜内加入异丙醇胺和2.5～5 g．mol^-1的雷尼镍（Raney-Ni）催化剂，通入氢气4~6次置换釜内的空气，最后通入氢气至釜内压力在4.5~6 MPa，搅拌下，按50~60 ℃/h的速度加热至150～170 ℃，保温反应4~6 h，GC检测原料异丙醇胺反应完毕，冷却到40~50 ℃，放气后将料液取出处理；

b）反应液后处理：

趁热过滤，得油状液体，待液体进一步冷却，有晶体析出，再次过滤，得无色片状晶体； 收集合并滤液，将滤液精馏，收集 155℃~170℃的馏分，所得馏分，用体积比为1:1~9的乙酸乙酯/石油醚混合溶液重结晶，产品：2，5-二甲基哌嗪的纯度＞98%。

本发明的有益效果：该2，5-二甲基哌嗪的制备方法，反应压力低，高沸点副产物少，易于分离提纯。

具体实施方式

下面详细描述本发明所述的具体实施方案，但不作为对本发明的限制：

实施例1：

a）2，5-二甲基哌嗪的合成：

高压釜内加入异丙醇胺（75.1 g，1.00 mol0和2.5g．mol^-1的Raney-Ni催化剂，通入氢气4次置换釜内的空气，最后通入氢气至釜内压力在5 MPa，搅拌下，按50~60 ℃/h的速度加热至160 ℃，保温反应5 h，GC检测原料异丙醇胺反应完毕，冷却到45 ℃，放气后将料液取出处理；

b）反应液后处理：

趁热过滤，得油状液体，待液体进一步冷却，有晶体析出，再次过滤，得无色片状晶体； 收集合并滤液，将滤液精馏，收集 155℃~170℃的馏分，所得馏分，用体积比为1:5的乙酸乙酯/石油醚混合溶液重结晶，合并直接过滤所得晶体和重结晶后所得晶体共47.6 g，收率：83.4%，产品：2，5-二甲基哌嗪的纯度98.7%。

实施例2： 

a）2，5-二甲基哌嗪的合成：

高压釜内加入异丙醇胺（173.5 g，2.31 mol）和5 g．mol^-1的Raney-Ni催化剂，通入氢气6次置换釜内的空气，最后通入氢气至釜内压力在6 MPa，搅拌下，按50~60 ℃/h的速度加热至165 ℃，保温反应6 h，GC检测原料异丙醇胺反应完毕，冷却到50 ℃，放气后将料液取出处理；

b）反应液后处理：

趁热过滤，得油状液体，待液体进一步冷却，有晶体析出，再次过滤，得无色片状晶体； 收集合并滤液，将滤液精馏，收集 155℃~170℃的馏分，所得馏分，用体积比为1: 9的乙酸乙酯/石油醚混合溶液重结晶，产合并直接过滤所得晶体和重结晶后所得晶体共136.1 g，收率：81.7%，产品：2，5-二甲基哌嗪的纯度98.6%。