[发明专利]N-(4-取代苯基)-1H-3-吡唑甲酰胺类细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及N-(4-取代苯基)-1H-3-吡唑甲酰胺类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂的用途。

背景技术

肿瘤是一类以细胞生长和增殖失控为主要特征的疾病，细胞在增殖、分化和凋亡方面的异常都参与了肿瘤的发生和发展，其中细胞周期紊乱是肿瘤要的发生机制。在细胞周期的整个调控网络中，各类分子的异常都有可能引起肿瘤的发生。细胞周期蛋白依赖激酶(cyclindependent kinases，CDKs)是调控细胞周期的一个蛋白家族，其成员有CDK1～CDK13，共13种，周期蛋白(cyclins)和细胞依赖性激酶抑制因子(CKIs)通过竞争性结合CDKs来调节细胞周期的进程，其中有CDK1～CDK7与其相应的调节亚基即细胞周期蛋白(cyclins)组成的复合物可推动细胞跨越细胞周期各时相转换的限制点，使细胞完成由G1→S→G2→M各期的转换过程，对细胞分裂增殖的调控处于核心地位。其中CDKs是细胞周期调控的中心环节，cyclins和CKIs通过竞争性结合CDKs来调节细胞周期的进程。其过度激活或表达与肿瘤的发生发展具有密切的关系，抑制CDKs的活性，可抑制肿瘤的生长。普遍认为CDKs中的CDK2、CDK4和CDK6与肿瘤发生有密切关系，在肿瘤细胞中常有过度表达，如乳腺癌、食管癌和原发性肝癌等。

普遍认为CDKs中的CDK2、CDK4和CDK6与肿瘤发生有密切关系，在肿瘤细胞中常有过度表达，如乳腺癌、食管癌和原发性肝癌等。虽然在整个细胞周期进程中所有的CDKs都有着不可替代的作用，但由于CDK2是细胞周期越过G1/S期checkpoint，是启动S期DNA复制的关键调控因子，也是G2期运行的必要条件，因此选择性的CDK2抑制剂是当今CDKs抑制剂研究的主要方向。

目前的研究主要集中在选择性CDK2小分子抑制剂的研究与开发，已有很多种类的抑制剂正处于临床前或临床试验阶段。

发明内容

本发明在研究了大量具有选择性的CDK2小分子抑制剂的基础上，根据CDK2的晶体结构模型，利用计算机辅助药物设计手段搭建了CDK2抑制剂的构效关系模型和药物虚拟筛选模型，在此基础上设计并合成了一系列以N-(4-取代苯基)-1H-3-吡唑甲酰胺为母核的全新结构的化合物，药理试验显示，本发明的化合物均具有不同程度的CDK2抑制活性。

本发明的化合物通式I如下：

其中R¹表示C₁-C₆烷基，(取代芳基)甲基，(取代杂环基)甲基，(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基；

R¹还表示-COR⁶，其中R⁶各自独立地表示C₁-C₆烷基，C₁-C₆环烷基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啡啉基，取代芳基，苯甲基，取代杂环基；

R¹还表示-CONR⁷R⁸，其中R⁷或R⁸各自独立地表示氢、C₁-C₆烷基，C₁-C₆环烷基，-(CH₂)_nOCH₃、-(CH₂)_nN(CH₃)₂、-(CH₂)_nN(CH₂CH₃)₂、-(CH₂)_nSO₂CH₃、取代芳基，取代杂环基，取代苄基，取代苯乙基；n＝1～4；

以上取代基选自：氢、甲基、乙基、三氟甲基、卤素、甲氧基或乙氧基；杂环基选自：噻吩、呋喃、吡啶、噻唑或咪唑；

R²、R³、R⁴或R⁵各自独立地表示氢，C₁-C₃烷基，C₁-C₃烷氧基；

X表示4-吗啡啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌啶基、1-咪唑基或1-哌嗪基。