[发明专利]一种用于阴道给药的温敏原位凝胶制剂

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及温敏原位凝胶制剂，具体涉及一种用于阴道给药且载药量高的原位凝胶缓释制剂及其制备方法。

背景技术

在妇科疾病的治疗中，阴道给药是非常重要的给药途径，该给药途径优点是能够使药物在患处局部浓度高、全身副作用小。目前临床常用的阴道用药物剂型大致可以分成如下三类：第一类是固体剂型，包括阴道栓剂、阴道片剂、阴道泡腾片剂、阴道胶囊剂，该类药在用药后由阴道内分泌的液体溶解和分散的药物，最容易出现阴道内分布不均匀的问题；第二类是半固体制剂，包括阴道软膏、阴道霜剂、阴道膜剂、阴道凝胶剂，该类药需要借助涂布器具将其涂布于阴道内表面，所述制剂虽然在阴道粘膜表面的附着性好，但是难以保证涂布的均匀，容易出现用药死角（例如阴道穹窿部），而且给药不方便；第三类是溶液剂，如阴道洗剂、喷雾剂、泡腾剂液、加压泡腾剂液，该类药需要借助器械注入阴道内，最易分布均匀，但是附着性差，容易流失。因此，开发兼有给药方便、均匀分布良好和生物粘附强的阴道用制剂是治疗妇科疾病的当务之急。

原位凝胶是温度敏感的高分子聚合物、pH值敏感的高分子聚合物及离子强度敏感的高分子聚合物的水溶液，在适宜的环境因素的刺激能够由溶液状态转变为凝胶态。温度敏感原位凝胶是目前研究最广泛的一类原位凝胶，其中泊洛沙姆类高聚物是其中研究和应用最多的一类凝胶材料，现有技术公开了：以泊洛沙姆为单一凝胶基质的专利（例如Supository composition of the drug which undergo the hepatic first-pass effect．WO9730693 , 1997-08-28）；通过将不同型号的泊洛沙姆配伍使用以具有适宜相转变温度的专利（具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂，专利公开号：CN1377706A , 2002 一11 一6）；将泊洛沙姆与其他生物粘附性高分子合用以获得生物粘附性原位凝胶的专利（例如Thermoreversible gel as a liquid pharmaceutical carrier for a galenic formulation . EP0551626 , 1993-07-21 )；近期还有将泊洛沙姆与其他具有特定性质的高分子联用以获得用于特殊用途的原位凝胶，例如将泊洛沙姆与高吸水性的交联多糖联用获得用于创伤愈合的凝胶（Wound gels,US 7,083,806），和将泊洛沙姆与胶原联用获得用于病毒载体的凝胶（Hydrogel compositions for controlled delivery of virus vectors and methods of use thereof.6,333,194.2001-12-25）。涉及到的给药途径包括眼部给药（见上文，CN1377706A; 可滴眼用在体凝胶制剂及其制备方法，CN1397272A , 2003-2-19）以及通过身体腔道的给药，包括口腔、鼻腔、直肠和阴道给药（RECTAL AND VAGINAL SUPPOSITORIES CONTAINING BIOADHESIVE BROMOCRIPTINE AND POLOXAMER WO2006099877 2006-09-28; 一种热敏凝胶制剂及其制备方法CN 1814253A，2006-08-09; 阴道用新型药物制剂，CN 1872026A,2006-12-6; 一种温度敏感的阴道用原位凝胶制剂，CN 1593386A, 2005-03-16）等等。

基于泊洛沙姆类的原位凝胶的现有技术已经涵盖了包括阴道给药在内的多种非注射经腔道给药途径，而且与各种高分子（例如卡波普、羟甲基纤维素、海藻酸、交联多糖、胶原蛋白等）的合用也多有报道。 但是，实践表明，很多腔道用药是难溶或微溶于水，在水性的泊洛沙姆基质中的溶解度根本不能满足临床所需剂量的需要，必须采用混悬的方式载药。泊洛沙姆温敏凝胶在室温下的粘度较小，必然导致长时间放置后药物颗粒的严重沉降。为了解决混悬载药后制剂稳定性问题，本领域研究人员考虑拟在处方中加入助悬剂。但综合检索文献，目前尚未见以泊洛沙姆与助悬剂合用为基质的温度敏感的温敏原位凝胶及其制备方法的有关报道。

发明内容

本发明的目的是为克服现有技术的缺陷及不足，提供一种用于阴道给药的温敏原位凝胶制剂。尤其是一种用于阴道给药且载药量高的原位凝胶缓释制剂。

本发明的另一目的是提供一种制备所述制剂的方法。