[发明专利]新型嘧啶衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及嘧啶类化合物及其制备方法技术领域。

背景技术

糖尿病是一种糖、蛋白和脂肪代谢障碍性疾病，目前已成为一种世界流行性疾病。DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂通过抑制DPP-IV来调节血糖代谢，已成为治疗2型糖尿病非常有前景的方法。WO03068757公开了一系列嘧啶类化合物，该类化合物仍有广阔的开发空间。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的具有优异DPP-IV抑制活性的新型嘧啶类化合物。

本发明的另一目的在于提供上述新型嘧啶类化合物的制备方法。

为达上述目的，本发明的发明人对下述的通式(I)新化合物进行了深入研究，结果发现，某些新型结构的化合物具有优异的DPP-IV抑制活性，本发明正是如此。

新型嘧啶衍生物及其盐：

其中R¹代表-CH₂NHR⁴或氰基；R²、R³分别独立地代表芳基、取代芳基；X代表亚甲基、羰基或羟基亚甲基；R⁴代表H、乙酰基或对甲苯磺酰基；n代表0～5的整数。

新型嘧啶衍生物及其盐，优选的基团R¹为-CH₂NH₂，R²为2，4-二氯苯基，X为亚甲基或羟基亚甲基，n为0～1的整数。

式(I)所示新型嘧啶衍生物的盐是指医药上可用的盐，必要时，用适当的酸将式(I)化合物转化成其医药上可用的盐。如盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐等。

式(I)所示新型嘧啶衍生物及其盐的制备方法，该方法之一是将下述的通式II化合物氧化成通式III化合物

其中R²、R³分别独立地代表芳基、取代芳基；n代表0～5的整数。

式(I)所示新型嘧啶衍生物及其盐的制备方法，该方法之二是将下述的通式IV化合物氧化成通式V化合物

其中R²、R³分别独立地代表芳基、取代芳基；n代表0～5的整数。

式(I)所示新型嘧啶衍生物及其盐的制备方法，该方法之三是将通式III化合物还原为通式Ia化合物

其中R²、R³分别独立地代表芳基、取代芳基；n代表0～5的整数。

式(I)所示新型嘧啶衍生物及其盐的制备方法，该方法之四是将通式V化合物还原为通式Ib化合物

其中R²、R³分别独立地代表芳基、取代芳基；n代表0～5的整数。

本发明的发明人以R-1579为先导化合物，制备出一系列新的化合物，药理结果表明，其DPPIV抑制率接近或优于对照品R-1579，某些新型结构的嘧啶化合物具有非常优异的DPP-IV抑制活性，具有广阔的应用前景。

具体实施方式

以下实施例将更详细的说明本发明，并未理解为是对本发明的限制。

实施例1：2，4-二氯苯亚甲基丙二腈

2，4-二氯苯甲醛(4.00g，22.8mmol)和丙二腈(1.82g，27.4mmol)投于48mL正丁醇中，室温搅拌15分钟后滴加2滴哌啶，继续室温搅拌5小时，。过滤，滤饼用10mL乙醚，10mL正己烷洗，烘干得白色固体粉末(6.69g，92.9％)。

实施例2：对氯苯乙脒盐酸盐

将4-氯苯乙腈(15.16g，0.1mol)投于80mL无水乙醚中，加入无水甲醇(4.8mL，0.12mol)，于冰盐浴中通入干燥HCl，室温下继续搅拌6h，减压浓缩至干，尽可能浓干溶剂，减少HCl残留，的白色固体，继续于冰水浴中滴加3mol/L^-1的NH₃甲醇溶液100mL，滴毕，室温搅拌过夜，减压浓缩至干，用适量乙酸乙酯浸洗，过滤，烘干的白色固体(20.24，收率98.7％)。

实施例3-11

按照上述方法的类似方法制备下列脒盐酸盐：

2，4-二氟苄脒盐酸盐，从2，4-二氟苄腈，其为固体(89.5％)。

制备苯乙脒盐酸盐，从苯乙腈制备，其为固体(95.6％)。