[发明专利]一种盐酸金刚烷胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸金刚烷胺的合成方法，属于药品技术领域。

背景技术

盐酸金刚烷胺(Amantadine Hydrochloride，8-38)是一种对称的三环状胺，可以抑制病毒穿入宿主细胞，并影响病毒的脱壳抑制其繁殖，具有较好的治疗和预防病毒性感染的作用。目前，盐酸金刚烷胺在国内普遍的合成工艺包括氢化、异构化、溴化、胺化和精制工序，各工序为：(1)、氢化：二聚环戊二烯在镍触媒的催化下，加氢反应，在控制反应压力1.5～1.8MPa，反应温度110～155℃，前期温度110～140℃，当反应不吸氢时，继续保温保压8小时，得四氢二聚环戊二烯。(2)、异构化：四氢二聚环戊二烯和三氯化铝按重量比1∶0.7投料，搅拌30分钟后，开始滴加水，温度提至80～90℃，从温度升至80℃开始计时，保温反应5小时，降温至45℃，加入适量的水破坏剩余的三氯化铝，水汽蒸馏得金刚烷。收率38～42％。(3)、溴化：金刚烷和溴素按重量比1∶1.8投料，静止反应2小时后，缓慢平稳升温到100～110℃，于110～116℃保温反应10小时以上。降温至65℃以下开始滴加焦亚硫酸钠水溶液进行除溴，于50～60℃放料至料槽内，用饮用水浸泡5～6小时，甩滤洗涤装盘干燥，得溴代金刚烷。收率96～98％。(4)、胺化：将温度升到165～175℃，将重量比为1∶0.353混合均匀的溴代金刚烷及尿素投入，激烈反应结束后停止加热及搅拌，自然降温，罐温降至120℃以下，加饮用水控制温度在100～110℃，完全溶解后，抽入蒸馏罐蒸馏，以液碱调试PH值等于14，开汽升温蒸馏，一般在95～105℃时开始出馏，将馏出胺化物收集一起，离心过滤，得金刚烷胺粗品。收率85～90％。(5)、精制：将金刚烷胺投入用纯化水配制的稀盐酸溶解罐中，升温至50℃左右，用盐酸调至pH 3～4，升温到70～80℃搅拌一小时后复查pH，开冷却水冷却至室温。复查pH加活性炭脱色搅拌30分钟，经压滤器至静止罐，盐水冷却静置2小时以上。循环压滤，抽入浓缩罐进行减压浓缩到干粥状时出料，冷却，离心过滤，丙酮浸泡4小时后，离心过滤、干燥，得盐酸金刚烷胺成品。其化学反应过程为：

这种合成工艺主要是通过过量的溴和金刚烷溴代再与尿素反应，不仅溴价格较贵，成本高，而且腐蚀性较强，难以回收、污染严重。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种对环境无污染、环保性好的盐酸金刚烷胺的合成方法，从而克服现有技术的不足。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案：一种盐酸金刚烷胺的合成方法。该方法包括以下步骤，

1)、氢化：二聚环戊二烯在镍触媒的催化下，加氢反应，控制反应压力1.5～1.8MPa，反应温度110℃～155℃，前期温度110℃～140℃，当反应不吸氢时，继续保温保压8小时，得四氢二聚环戊二烯；

2)、异构化、胺化：四氢二聚环戊二烯50～70克，以10～30克的三氯化铝为主催化剂，110～130毫升的三氯乙烷为溶剂，在30℃时反应30～40分钟，缓慢升温至80～90℃，保温4～5小时；温度降至-10℃左右，开始滴加10％三氯化氮-三氯乙烷溶液，保持滴加温度在-10℃左右；均匀滴加约1小时，继续在-10℃反应1小时，得胺化反应液；

3)、水解：将27％盐酸100毫升，在20～30℃时慢慢加入胺化反应液中，加毕，在30～35℃继续反应1小时；将反应液冷却至0℃左右，过滤，滤饼用12％盐酸充分洗去铝盐，抽干得金刚烷胺粗品；

4)、精制：将金刚烷胺粗品投入用纯化水配制的稀盐酸溶解罐中，升温至50℃左右，用盐酸调至pH 3～4，升温到70～80℃，搅拌一小时后复查pH，开冷却水冷却至室温；复查pH加活性炭脱色搅拌30分钟，经压滤器至静止罐，盐水冷却静置至少2小时；循环压滤，抽入浓缩罐进行减压浓缩到干粥状时出料，冷却，离心过滤，丙酮浸泡4小时后，离心过滤、干燥，得盐酸金刚烷胺成品。

上述的盐酸金刚烷胺的合成方法中，准确的说，步骤2)是这样的：四氢二聚环戊二烯60克，以三氯化铝为主催化剂20克，三氯乙烷为溶剂120毫升，在30℃时反应30分钟，缓慢升温至80℃，保温5小时；温度降至-10℃左右，开始滴加10％三氯化氮-三氯乙烷溶液，保持滴加温度在-10℃左右；均匀滴加约1小时，继续在-10℃反应1小时，得胺化反应液。