[发明专利]一种替莫唑胺的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种抗肿瘤药物的合成方法，特别是抗肿瘤药替莫唑胺的合成方法。

背景技术：

替莫唑胺(temozolomide)，其化学名为3，4-二氢-3-甲基-4氧代咪唑[5，1，d]-1，2，3，5-四嗪-8-酰胺。本品是神经胶质瘤的新型治疗药物，它是烷化剂米托唑胺的类似物，但骨髓抑制作用明显减小，且耐受性较好。在临床上用于治疗成人顽固性多形性成胶质细胞瘤[1，2]，用于控制脑瘤复发的口服药物只有卡莫司丁，但卡莫司丁的副作用大且不可逆，替莫唑胺是目前相对较好的治疗脑胶质瘤和恶性黑色素瘤的抗癌新药。其特点是酸性环境下稳定，口服后可完全吸收，生物利用度高达0.98，组织分布好，可透过血脑屏障，且毒副作用低，因此可以较长时间给药。替莫唑胺对白血病、黑色素瘤、淋巴瘤和实体瘤也有较好的疗效。

目前，国内文献介绍的合成方法很多，但主要步骤都是从5-氨基-3H-咪唑-4-甲酰胺或其盐酸盐为原料，经重氮化反应后再与甲基异氰酸酯(MIC)反应制得替莫唑胺。还有采用其它工艺的，但路线都较为复杂，且收率很低，我们认为不可取。此路线最简便，于是我们在基本路线的基础上对其中的某些工艺加以改进，首次引入了促沉淀剂概念，不管是对缩短环合反应的反应时间还是对产品的回收率和纯度都有了较大幅度的提升。

发明内容

本发明的目的是提供一种安全，高效，简便，收率高，产品纯度高的替莫唑胺的合成方法。

一种替莫唑胺的合成方法，包括以下步骤：

(1)将NaNO₂溶解在水中，搅拌冷却降温至0℃；然后取5-氨基-咪唑-4-甲酰胺(AIC)溶于盐酸中；0℃条件下，边搅拌，边将所得的5-氨基-咪唑-4-甲酰胺的盐酸溶液以0.05ml/s的滴速缓缓滴入NaNO₂水溶液中，过滤，乙醇洗，干燥，得浅黄色固体5-重氮基-咪唑-4-甲酰胺(DIC)；

(2)将5-重氮基-咪唑-4-甲酰胺溶解在二甲亚砜(DMSO)中，电磁搅拌，滴加稍稍过量的异氰酸甲酯(MIC)，室温下避光反应，12-13h后，向体系中加入乙酸乙酯，继续反应，4-5h后，向体系中加入无水乙醇，然后转入低温下搅拌反应2-3h，抽滤，乙醇洗，干燥，得淡粉色固体；

(3)将步骤(2)得到的固体溶解在异丙醇与吡啶的混合溶剂中，搅匀，油浴加热90℃，回流，待溶解完毕后，趁热过滤，除去杂质，收取母液，继续搅拌1.5-2h，冷却，析精，抽滤，固体用乙醇洗涤，干燥，得白色固体粉末的替莫唑胺。

步骤(1)中NaNO₂与水的比例是1∶18g/ml，5-氨基-咪唑-4-甲酰胺与HCL的物质的量比为1∶3。

步骤(1)NaNO₂与5-氨基-咪唑-4-甲酰胺的摩尔用量比例为1.5∶1-2∶1。

步骤(1)所用盐酸浓度为2mol/L。

步骤(2)所述5-重氮基-咪唑-4-甲酰胺与二甲亚砜的比例为1∶9.5g/ml。

步骤(2)所述5-重氮基-咪唑-4-甲酰胺与乙酸乙酯的比例为1∶25g/ml。

步骤(2)所述5-重氮基-咪唑-4-甲酰胺与无水乙醇的比例为1∶15/g/ml。

步骤(2)所述异丙醇与吡啶的体积比为8∶15。

步骤(2)所述加入无水乙醇后需要转移到-18℃下搅拌反应。

在上述方法中，重氮化反应一般在0-5℃进行，这是因为大部分重氮盐在低温下较稳定，在较高温度下重氮盐分解速度加快的结果。另外亚硝酸在较高温度下也容易分解。，步骤(1)中采用0℃的温度，保证了重氮化反应稳定的进行。

又由于重氮化反应速度是由加入亚硝酸钠溶液加速度来控制的，必须保持一定的加料速度，过慢则来不及作用的芳胺会和重氮盐作用生成自我偶合反应，过快会导致反应很不充分，并且反应过程中放出大量的热，致使反应环境温度升高，最后导致反应失败。步骤(1)采用了反滴法，即把AIC的盐酸盐溶液滴加到NaNO₂水溶液中，很好的控制了重氮化反应。

步骤(2)中采用避光反应大大降低了重氮盐光照下分解的可能性，又由于用到了具有毒性的MIC，避光反应降低了其挥发的可能性，因此避光反应更能提高实验的安全性和可行性。