[发明专利]普拉格雷中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种普拉格雷中间体及其制备方法。

背景技术

普拉格雷(Prasugrel)是由礼来及其合作伙伴的第一制药三共公司共同开发的口服抗血小板药，2009年2月27日在欧盟获准上市，其结构式如下：

普拉格雷用于治疗心力衰竭、中风、不稳定心绞痛等心脑血管疾病以及有急性冠状动脉综合症需要进行经皮冠脉介入术的患者。它是一种前体药物，在体内经过代谢后形成活性分子，与血小板P2Y受体结合而发挥抗血小板聚集的活性。临床研究证明，普拉格雷具有比目前主流药物氯吡格雷更好的抗凝血效果，与后者相比，服用新药的病人心脏病发作、中风、因心脏病死亡的比例下降很多。

专利EP542411中公开了一种普拉格雷的合成方法，其合成路线如下：

采用上述普拉格雷中间体和制备方法，在制备式化合物10的偶联反应中，反应速率慢，副反应多，收率较低，产品纯度不高，分离困难，不适合普拉格雷的产业化生产。

专利WO2009062044中也公开了一种普拉格雷的合成方法，其合成路线如下：

采用上述普拉格雷中间体和制备方法，收率低，环保压力大，成本高，不利于工业化大生产。

文献WO2009006859和申请号为200810202545.5的中国专利申请中公开了另一种普拉格雷中间体及其合成方法，其中关键步骤如下：

R为Ms或者Ts；

采用上述方法制备普拉格雷收率低，产品纯化难度大，不利于商业化生产。

针对目前普拉格雷合成方法中存在的收率低、成本高、环保压力大等缺陷，进一步研究收率高、成本低、绿色环保的普拉格雷合成方法具有广阔的市场前景，这就需要研发新的普拉格雷中间体，为改善普拉格雷的合成方法提供保证。

发明内容

本发明提供了一种普拉格雷中间体，采用该中间体制备普拉格雷收率高、成本低且操作简便。

本发明还提供了一种操作简便、原料易得、成本低廉、反应收率高、环保压力小的普拉格雷中间体的制备方法。

一种普拉格雷中间体，为结构式(I)所示的化合物：

(I)

其中，R为氢、甲基、取代的甲基、甲氧基苯基、苄基、取代的苄基或者

R₁为烷基、苯基或者烷氧基；R₂为烷基、苯基或者烷氧基；R₃为烷基、苯基或者烷氧基；R₁、R₂、R₃相同或不同。所选用的R基团的空间位阻较小均能较容易的与四氢噻吩并[3，2-c]吡啶上的氧基连接。

所述取代的甲基优选甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧甲基、对甲氧苄氧甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-三甲硅基乙氧甲基或者四氢吡喃基；

所述取代的苄基优选对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基或者对硝基苄基；

所述基优选三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、二苯基甲基硅基或者叔丁基甲氧基苯基硅基。

所述的普拉格雷中间体的制备方法，包括以下步骤：

(1)将邻氟苄溴与氰化试剂在相转移催化剂存在下进行氰化反应，制得邻氟苯乙腈；

(2)将邻氟苯乙腈与溴化试剂进行溴化反应，制得邻氟溴代苯乙腈；

(3)将邻氟溴代苯乙腈与结构式(V)所示的化合物在碱存在下进行偶联反应，制得结构式(I)所示的化合物；

结构式(V)中R与结构式(I)中R相同。

所述的氰化反应、溴化反应和偶联反应的反应方程式如下：

氰化反应：

溴化反应：

偶联反应：

其中，结构式(II)所示的化合物为邻氟苄溴，结构式(III)所示的化合物为邻氟苯乙腈，结构式(IV)所示的化合物为邻氟溴代苯乙腈。

本发明步骤(1)～(3)中的反应，其反应时间并没有严格的限制，通过定时取样，用薄层色谱法(TLC)进行跟踪分析，当其中一种原料或多种原料都反应完毕，视为反应的终点即可。

经过试验，为了使反应进行完全，所述的氰化反应时间一般为8～10小时；所述的溴化反应时间一般为2～6小时；所述的偶联反应时间为3～20小时。

作为优选：