[发明专利]恩替卡韦固体分散体及其制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种恩替卡韦固体分散体系及含有恩替卡韦固体分散体的一种口服制剂，属药物制剂技术领域。

背景技术

恩替卡韦是一种2’-戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物，具有极强的抗肝炎病毒能力，化学名为[1s-(1α,3α,4β)]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydro-3-(hydroxymethyl) -2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one monohyxdrate。主要用于治疗成人伴有病毒复制活跃和血清转氨酶持续增高，或肝组织学为活动性病变的慢性乙肝感染。

美国专利US5206244公开了恩替卡韦和其治疗乙肝病毒的用途，恩替卡韦具有良好的耐受性，不良反应轻微且具有可逆性。WO98/09964和WO04/052310说明书中公开了恩替卡韦的改进合成方法。中国专利CN1813753B公开了一种低剂量艾替开韦制剂及其应用，05mg或1mg的单位剂量即可起到安全有效的治疗乙肝病毒感染的作用。中国专利CN101181224B公开了一种恩替卡韦的固体分散体、其药物组合物及其制备方法和药物中的应用，以泊洛沙姆为固体分散体的载体，可以提高恩替卡韦在水中的溶解度，并随着泊洛沙姆的量增大，恩替卡韦的溶解性也会进一步提高，当恩替卡韦与泊洛沙姆的比例为1:3时，其水中的平均溶出度为83.09%，当恩替卡韦与泊洛沙姆的比例为1:5时，其水中的平均溶出度为850.4%，当恩替卡韦与泊洛沙姆的比例为1:10时，其水中的平均溶出度为90.09%，溶出效果仍不太理想。

发明内容

本发明的目的在于提供一种恩替卡韦固体分散体，本发明所提供的固体分散体，在水中，具有更好的溶出度，而且，载体的用量更少。

本发明中，恩替卡韦固体分散体是由恩替卡韦、载体和吐温-80组成，其中，所用的载体是选自聚乙二醇或/和泊洛沙姆，其中聚乙二醇可以是聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。

本发明中，恩替卡韦固体分散体各组分的重量配比组成为：恩替卡韦1重量份，载体3-8重量份，吐温-80 0.01-0.1重量份。

本发明中，所用的恩替卡韦，包括恩替卡韦盐或酯或其异构体，盐可以是有机酸盐或无机酸盐，或者是恩替卡韦的钾、钠盐。

本发明的再一目的在于提供制备本发明所述恩替卡韦固体分散体的方法，具体包括：取恩替卡韦和处方量的吐温-80，溶于适当溶媒中，将其加入到熔融的载体中，充分搅拌均匀，干燥，粉碎，过筛，即可得到本发明恩替卡韦固体分散体。

本发明固体分散体中还可以包含各种赋形剂，如惰性填料。惰性填料适宜是水溶性的，其中优选为是乳糖，尤其是乳糖-水合物，惰性填料如乳糖的加入可以降低固体分散体中载体如泊洛沙姆的熔点。加入惰性填料对有效成分分散于固体分散相中获得的溶解度没有不良影响，然后它可以显著改善总体的制剂成型性能，并形成一种适于制备片剂的微细粉末状物，惰性填料的适宜用量为总重量的3%-35%。

在本发明中，溶解恩替卡韦所用溶媒可以使甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮或水中的任意一种或其组合，优选为无水乙醇。

本发明中，所用的干燥方法，可以是在搅拌均匀后，先减压浓缩除去有机溶剂，然后真空干燥；或者也可以是将搅拌混匀的分散体系至不锈钢平板盘中，再放入真空干燥箱中进行干燥。将干燥后的分散体粉碎，根据所需粉体大小，过不同孔径的筛，可以用60-100目的筛。

本发明的还一目的在于提供一种恩替卡韦固体口服制剂，本发明固体口服制剂含本发明恩替卡韦固体分散体和制药上可接受的药用赋形剂。

适宜的赋形剂可以是选自填充剂、粘合剂、矫味剂、甜味剂、润滑剂、食用色素中的一种或多种。

其中，适宜的填充剂可以使甘露醇、糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、糊精、淀粉、食用纤维素中的一种或多种，填充剂的量在单元制剂中的重量占单元制剂总重量的10%-50%。

粘合剂可以是：无水乙醇、不同浓度的乙醇溶液、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、糖或多元醇的乙醇溶液、甘氨酸中的一种或多种，粘合剂的量在单元制剂中的重量占制剂单元总重量的1%%-10%。

甜味剂可以是：蛋白糖、阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、糖精钙、环乙烷氨基磺酸、环乙烷氨基磺酸钠、环乙烷氨基磺酸钾、天冬酰胺、甘草甜素、醇糖中的一种或多种，甜味剂的量在单元制剂中占单元制剂重量的0.5%-5%。

润滑剂可以是硬脂酸镁或微分硅胶，润滑剂的量在制剂单元中占制剂单元总重量的0.1%-2%。