[发明专利]C7，C10修饰的1-去羟基紫杉醇类似物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类1-去羟基紫杉醇类似物及其制备方法，特别涉及一种C7，C10引入取代基的1-去羟基紫杉醇类似物的制备方法。

背景技术

据美国癌症协会统计，2007年全球有760万人死于恶性肿瘤，新发病例1230万，现患病例4500万。2008年上半年，紫杉醇（taxol）和紫杉特尔(dotetaxel)，分别占据了国内抗癌药物的11.35%和10.9%的市场份额。紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是从红豆杉属(Taxus)植物中分离提取的一种具有独特抗癌活性的新型抗癌药，它的结构新颖、作用机制独特、活性强、作用谱广，是近年来国际上公认的最好的抗肿瘤药物之一。但一直以来，紫杉醇的发展受到困扰，原料来源和耐药性等问题，也是其临床应用的极大障碍。于是引起多学科的研究者对紫杉醇相关的科学与技术问题的关注，其中紫杉醇及其类似物的新资源研究倍受关注，大大推动了紫杉烷类家族有关研究的进展。以含量较高的紫杉烷二萜成分(Taxoids)为前体半合成紫杉醇及其衍生物是解决资源短缺和改进综合性能的主要途径之一。

构效关系研究表明，对紫杉醇结构进行修饰往往能改善其生物活性和水溶性。近年来紫杉醇与其它化疗药物一样面临着肿瘤细胞的耐药性问题。研究表明多药耐药性（Multidrug Resistance，简称MDR）主要机制与多药耐药基因扩增而使其产物P糖蛋白（P-glycoprotein，简称P-gp）过度表达有关，同时发现C7、C10位结构修饰会影响紫杉醇对P-gp的作用。因此，对紫杉醇母体上C7、C10位结构进行修饰，希望能促使优于紫杉醇活性，并对耐药瘤株具有更高的敏感性的类似物产生。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种以1-去羟基巴卡亭Ⅵ为原料合成C7,C10取代1-去羟基紫杉醇类似物。

本发明的目的之二在于提供该类似物的制备方法。

一种C7，C10位修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，其特征在于该类似物的结构式为：

其中R₁为C1-C8直链或支链烷基、C3-C6环烷基、苯基、含氮、硫或氧的五元或六元芳香环；R₂为C1-C8的直链或支链烷基或C3-C6环烷基。

所述的R₁为C3-C6的环状烷基或C1-C8链状烷基，任选被卤素、羟基、硝基、羧基、醛基、氰基、三氟甲基、氨基单取代或多取代。

所述的R₁为C3-C6的环状烷基或被氮、硫、氧或卤素取代的C3-C6的杂环，任选被卤素、羟基、硝基、羧基、醛基、氰基、氨基单取代或多取代。

所述的R₁为甲基、乙基、戊基、环丙基，任选被卤素单取代或多取代，所述卤素为氟、氯、溴、碘。

所述的R₁为被卤素、C1-C6链状烷基、羟基、硝基、羧基、醛基、C1-C6链状烷氧基、氰基、三氟甲基、氨基单取代或多取代的苯、吡啶、呋喃、噻吩、吡嗪、吡咯、吡唑、噻唑、嘧啶、哌啶。

所述的R₁为苯基、间溴苯基或5,6-二氯吡啶基。

所述的R₂为被卤素、羟基、硝基、羧基、醛基、C1-C6链状烷氧基、氰基、氨基单取代或多取代的C1-C8直链或支链烷基或C3-C6环烷基。

所述的R₂为甲基、乙基、氯代甲基、环丙基。

上述的C7，C10位修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，其特征是具有如下结构：

         一种制备上述的C7，C10位修饰的1-去羟基紫杉醇类似物，其特征在于该方法的具体步骤为：

a.将反应物1-去羟基巴卡亭Ⅵ 1和苄基三丁基溴化铵溶于二氯甲烷中，搅拌至反应物1-去羟基巴卡亭Ⅵ反应完全；分离得无色透明晶体7,9,10-三去乙酰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，称为化合物2；

b.将步骤a所得化合物2、乙酸酐和氯化亚铈溶于四氢呋喃中，搅拌至反应体系中化合物A反应完全；分离得7,9-二去乙酰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ ，称为化合物3；

c.将步骤b所得化合物3、乙酸酐和二甲胺基吡啶按溶于四氢呋喃中，搅拌至反应体系中化合物反应完全；得9-去乙酰基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ ，称为化合物4；