[发明专利]一种2-O-羟乙基-D-葡萄糖的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，涉及一种糖类化合物，尤其涉及一种很重要的羟乙基取代的糖类化合物及其制备方法。

背景技术

EPO 是促红细胞生成素（Erythropoietin） 的简称，是由肾脏和肝脏分泌的一种激素样物质，可以促进红细胞增生，增加肌肉中氧气生成，从而使肌肉更有劲、工作时间更长。此后人们利用基因重组技术合成生成了重组人促红细胞生成素（rhEPO）用于治疗贫血。但是很多运动员却发现rhEPO对运动成绩提高作用而引发滥用，对使用者的健康造成严重的危害。为此, 1989 年国际奥委会医学委员会将EPO 正式列为禁用药物。为了逃避检测，有些运动员在使用EPO 后又使用它的掩蔽剂——羟乙基淀粉（Hydroxyethyl Starch，HES）。羟乙基淀粉开始是作为为血液膨胀剂使用，之后许多国家将其做为血液替代品。国际奥委会于2000 年一月将HES 列入禁用药物表。

2-O-羟乙基-D-葡萄糖是羟乙基淀粉的酸性水解产物，监测运动员血液或尿液酸性水解物中的羟乙基葡萄糖可以快速准确地推测到运动员是否服用此类违禁物品，所以作为标准试剂。

2-O-羟乙基-D-葡萄糖的结构如下式所示：

2-O-羟乙基-D-葡萄糖的合成方法有多种，这些方法总结起来都是首先将葡萄糖在酸性条件下用多聚甲醛合成。但是这些方法总体来说，产率很低，工艺路线长，操作复杂，成本高。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术中存在的问题，提供一种环保无毒、收率高、成本低、合成路线短、简捷有效的合成2-O-羟乙基-D-葡萄糖的方法。

本发明制备2-O-羟乙基-D-葡萄糖的方法，包括以下工艺步骤：

（1）α-葡萄糖甲苷的制备：将α-D-葡萄糖加入到氯化氢的甲醇溶液中，加热至65~70℃回流反应48~72小时，冷却，减压蒸馏，冷却结晶，抽滤，常温干燥，得到白色粉末状固体。

所述氯化氢的甲醇溶液中，氯化氢的质量百分数为7%~15%；甲醇的摩尔数为α-D-葡萄糖的16~17倍。

（2）4,6-O-苄叉-α-D-葡萄糖甲苷的制备：以对甲苯磺酸为催化剂，在非质子性有机溶剂中，将α-葡萄糖甲苷与2,2-二甲氧基甲苯以1：1~1：1.5的摩尔比混合，于65±5℃下减压反应1~2小时，减压蒸去溶剂，用碳酸氢钠水溶液结晶，抽滤，常温干燥，得到4,6-O-苄叉-α-D-葡萄糖甲苷。

所述非质子性有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、吡啶。

（3）4,6-O-苄叉-2-O-(2-四氢吡喃氧基乙基)-α-D-吡喃葡萄糖甲苷的制备：在非质子性有机溶剂中，先将4,6-O-苄叉-α-D-葡萄糖甲苷、氢化钠以1:1.2~1:1.8的摩尔比混合，搅拌至无气体放出时，再加入4,6-O-苄叉-α-D-葡萄糖甲苷摩尔量1.2~1.5倍量的2-溴乙醇的四氢吡喃醚，在45~60℃下反应6~12小时，加入甲醇溶液进行淬灭，蒸去大部分溶剂后用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到产品；

所述非质子性有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、吡啶。

（4）2-O-羟乙基-D-葡萄糖的制备：将4,6-O-苄叉-2-O-(2-四氢吡喃氧基乙基)-α-D-吡喃葡萄糖甲苷用0.5~1mol/L的稀盐酸在95~100℃下水解8~12小时，再氢氧化钠溶液调节混合溶液的pH值为6.5~7，减压蒸馏蒸去溶剂，用甲醇萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到产品。

步骤（4）所述4,6-O-苄叉-2-O-(2-四氢吡喃氧基乙基)-α-D-吡喃葡萄糖甲苷与0.5~1mol/L的稀盐酸的质量-体积比为1g:25ml~1g:40ml。

其合成路线如下：

本发明制备的2-O-羟乙基-D-葡萄糖，经核磁共振光谱、红外光谱、质谱、X-单晶衍射等检测手段的检测，表明其结构与预期目标一致，证明该重要化合物的合成是成功的。

本发明利用市售D-葡萄糖经过羟基两次保护后，经水解一步合成2-O-羟乙基-D-葡萄糖，具有原料价廉易得、反应条件温和、产率高、操作方便等优点。

具体实施方式

下面通过具体实验例对本发明2-O-羟乙基-D-葡萄糖的制备作进一步说明。

实施例1

（1）α-葡萄糖甲苷的制备