[发明专利]一种含有α晶型甲磺酸伊马替尼的药物制剂

说明书

技术领域：

本发明属于药物制剂技术领域，涉及用于治疗慢性粒细胞白血病甲磺酸伊马替尼的药物制剂，更具体的说是一种含有α晶型甲磺酸伊马替尼的药物制剂。

技术背景

本发明涉及一种酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate)，用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者。化学名为：4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐；

本化合物具有以下结构式：

慢性粒细胞白血病(CML)大约占所有类型白血病的20％，通过检测有无费城染色体(Ph)得以诊断。9号和22号染色体长臂相互交换、移位导致正常位于9号染色体上Abelson原癌基因(ABL)和22号染色体上断裂区(BCR)合并，生成异常蛋白酪氨酸激酶(BCR-ABL)，它可引起白细胞无法控制的增殖并且凋亡减少。

慢性粒细胞白血病(CML)的药物治疗经历了马利兰、羟基脲、干扰素及酪氨酸激酶抑制剂几个时代。马利兰和羟基脲仅能使患者获得血液学缓解，提高生存质量，并不改变其自然病程。干扰素可使部分患者获得细胞遗传学缓解，从而延长存活期，但遗憾的是仅少数患者受益。由于异基因造血干细胞移植(allo·HSCT)可达到根治疾病的目的，因此，对于年轻患者而言，allo·HSCT是CML治疗的首选。

伊马替尼(Imatinib)是一种酪氨酸激酶抑制剂，可以特异性地作用于BCR-ABL酪氨酸激酶，用来治疗CML。该药对其它的异常酪氨酸激酶如C-kit也有活性，并已在患胃肠道基质瘤(GIST)的患者中得到评价。

一项随机研究比较伊马替尼与干扰素治疗初发CML慢性期的国际I期临床试验(IRIS研究)证实，用药1年，伊马替尼可使96％的患者获得完全血液学缓解，69％获得完全细胞遗传学缓解(CCR)，其中53％获得主要分子学缓解(MMR)，随着用药时间的推移，疗效获得比例逐渐增加，预计5年无疾病进展存活率为93％；与干扰素相比，患者的血液学、细胞遗传学和分子学缓解率大为改善，存活期显著延长，生存质量明显提高。

甲磺酸伊马替尼主要有两种较为稳定的晶型：α晶型和β晶型。WO99/03854，US2006/0030568和US 6894051公开了α晶型和β晶型，α型通过X光衍射图谱定义，该图谱在4.9，10.5，14.9，16.5，17.7，18.1，18.6，19.1，21.3，21.6，22.7，23.2，23.8，24.9，27.4，28.0和28.6±0.2度2θ处具有峰。β型通过X光衍射图谱定义，该图谱在9.7，13.9，14.7，17.5，18.2，20.0，20.6，21.1，22.1，22.7，23.8，29.8和30.8±0.2度2θ处具有峰。

上述两种晶型中，α晶型在室温条件下是亚稳态的，为针状结晶，流动性很差，并具有较强的吸湿性，吸水后粘度迅速增加，且在某些条件下可以转化成β晶型。另外α晶型甲磺酸伊马替尼，其固有的物理学性质并不适合制剂。又由于甲磺酸伊马替尼服用剂量很大，药物制剂中主药所占比例很大，很难使用大量的赋形剂来改变药物制剂的属性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有α晶型甲磺酸伊马替尼的药物制剂，其特征在于它包括α晶型甲磺酸伊马替尼以及崩解剂，其中甲磺酸伊马替尼用量占药物制剂总重的50％～80％；崩解剂的量为基于片剂总重量的15-30％。

本发明所述的药物制剂，其中还包括稀释剂，其稀释剂的量为基于片剂总重量的0％-20％；其中还包括润滑剂以及助流剂：其润滑剂的量为基于片剂总重量的0.1％-2％；助流剂的量为基于片剂总重量的0.1％-2％。

本发明所述的药物制剂，其优选的助流剂为：胶态二氧化硅或无水胶态二氧化硅；润滑剂为：硬脂酸镁；稀释剂为：乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种。优选：乳糖、淀粉或微晶纤维素。

本发明所述的药物制剂，其崩解剂为：PVPP、CMC-Na、L-HPC、海藻酸或海藻酸钠中的一种或几种。优选崩解剂为：L-HPC或PVPP。

本发明进一步公开了改善α晶型甲磺酸伊马替尼流动性药物制剂的制备方法，按如下的步骤进行：

(1)将甲磺酸伊马替尼原料粉碎，与内加崩解剂混合过筛40-100目筛；

(2)使用粘合剂制湿颗粒，干燥；