[发明专利]α-二氟亚甲基膦内酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物活性物质天然环磷酸酯类似物的合成方法，特别是涉及一种α-二氟亚甲基膦内酯的合成方法。

背景技术

磷酸酯是生物体内一类非常重要的有机物质，在生物体细胞内的信号传导过程中起着关键的作用，与人的生命活动息息相关。在人体内存在两大类磷酸酯，一类是开链的磷酸酯；另外一类是环状的磷酸酯。这些磷酸酯在体内可以和多种酶结合，从而发挥各种生理效应。例如：开链磷酸酯中的三磷酸腺苷（ATP）是体内重要能量载体，三磷酸尿苷参与糖原的合成，三磷酸胞苷参与磷脂的合成。又如：环磷酸酯中的环腺苷酸（cAMP）和环鸟苷酸（cGMP）作为第二信使，在体内的信号传导过程中起着重要作用(Scheme 1)。

ATP                                 cAMP。

近年来，对磷酸酯类物质研究的热点主要集中在寻找不易水解的天然磷酸酯的类似物。这些类似物在体内不易被酶所识别，因此可以和天然磷酸酯共同竞争酶的作用位点；由于其不易水解，因而可以阻断天然磷酸酯所产生的某些生理效应。对天然磷酸酯类似物的研究用于开发新的酶抑制剂，探索天然磷酸酯在体内和酶的作用位点，用来阐述生物体内分子间的相互作用过程。 

虽然用P-CH₂-C键代替天然磷酸酯中的P-O-C是设计和发现新的不易水解的天然磷酸酯类似物的一种重要的手段，但是由于膦酸酯中CH₂的电负性小于磷酸酯基中O的电负性，从而直接导致了膦酸酯的酸性小于母体磷酸酯，因此将这类膦酸酯成功地用于生物模型方面还存在着很大的限制。

这一问题一直到1981年才得以解决，当时Blackburn首次发现当磷酸酯二聚体中的O被CF₂取代后，由于F原子较小的原子半径和高的电负性，使这样替代所得膦酸酯不仅体积与母体磷酸酯相当，更为重要的是电性与母体磷酸酯相当，是磷酸酯的等极体(isopolar)，因而是非常有效的天然磷酸酯的类似物。 此后这一结论不断地在实验上得到了证明。 从此二氟亚甲基作为氧的生物电子等排体这一策略在设计不易水解的天然磷酸酯类似物方面得到了广泛的应用。人们设计合成了许多含有二氟亚甲基膦酸酯片段的天然磷酸酯类似物(Scheme 2)，作为潜在的酶抑制剂或作为生物探针来研究体内的信号传导过程。

一直到目前为止，这些天然磷酸酯类似物的研究都是集中在开链的含氟膦酸酯类化合物，有关其合成方法和生物活性方面的报道都很多。而有关环状磷酸酯的类似物α-二氟亚甲基膦内酯的研究在国内外尚处于空白阶段。一方面有关这类化合物的合成方法几乎没有报道，只有少数几篇文献涉及含氟膦内酯的合成，而且仅作为反应的副产物或中间体来报道的(Scheme 3)。 

  

另一方面，由于缺乏这类化合物的合成方法，有关α-二氟亚甲基膦内酯在生物活性方面的报道目前尚未见诸公开文献。而生物体内的环磷酸酯除了前面提到的具有第二信使作用的cAMP和cGMP之外，还有葡萄糖环磷酸酯，2’,3’-环磷酸二酯核苷酸，核黄素4’,5’-环磷酸二酯，肌醇1,2-环磷酸酯，环状溶血磷脂酸、环状的甘油磷酸酯等等，作为内源性的物质，合成它们的类似物有可能发现高效、低毒、有特异性作用的药物。例如cAMP和cGMP以及1,3-甘油醇环磷酸酯中都具有六元环状的磷酸酯的结构(Scheme 4)。

 

本发明紧密围绕上述问题，通过联烯的碘环化反应合成一系列六元环状的磷酸酯的类似物α-二氟亚甲基膦内酯。

发明内容

本发明的目的在于提供一种简便、高效、条件温和的合成α-二氟亚甲基膦内酯的方法。 

本发明采用的技术方案如下：

一种α-二氟亚甲基膦内酯的合成方法，其特征在于：以α-二氟亚甲基取代的2,3-联烯膦酸单酯为原料，加入碘环化试剂，常温下发生分子内的碘环化反应，制得具有六元环状结构的α-二氟亚甲基膦内酯。

本发明方法以α-二氟亚甲基取代的2,3-联烯膦酸单酯为原料，通过分子内的碘环化反应制备六元环状的膦内酯。所述的α-二氟亚甲基膦内酯具有如下通式Ⅰ所示结构：

                                           Ⅰ