[发明专利]一种制备伊潘立酮的新方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域。本发明涉及抗精神药物伊潘立酮的新合成方法。伊潘立酮的化学名为1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮，它具有抗非典型性精神分裂症的医药用途。背景技术 

伊潘立酮是一种新型非典型性精神分裂症的治疗药物，于2009年在美国上市。制备伊潘立酮的方法主要有以下两种： 

1982年，US4355037最早公布了伊潘立酮相似物的合成方法，如附图1所示；CN 101735208(A)公布了，基于合成类似物方法的，伊潘立酮的详细合成方法，如附图2所示。此类方法的特点是：通过强碱作用下的环合得到最终产品，环合为最后一步反应，能提高了反应的区域选择性，减少副产物。但是环合反应收率较低(58％)，作为最后一步反应将极大增加合成的成本；同时强碱条件下，不利于产物的稳定和最终产品的质量控制。 

1995年J.T.Strupczewski等公布了伊潘立酮及一系列伊潘立酮类似物的合成方法(Journal of Medicinal Chemistry，1995，Vol.38，1119-1131)，如附图3所示。该工艺特征为：由，3-甲氧基-4-羟基苯乙酮与1-溴-3-氯丙烷反应得到3-甲氧基-4-(3-氯-1-丙基)苯乙酮，3-甲氧基-4-(3-氯-1-丙基)苯乙酮再与6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑盐酸盐，在N，N-二甲基甲酰胺和乙腈的混合溶剂中，K₂CO₃催化下，反应得伊潘立酮粗品，柱分离得到纯品。在EP0402644、EP0542136和EP0612318等专利中也公布了相似的合成方法。该工艺路线，采用了聚合式的合成路线，极大提高原子经济性。但是该工艺在制备3-甲氧基-4-(3-氯-1-丙基)苯乙酮时，采用了具有区位选择性的取代反应，该反应区位选择性不够强，需用1-溴-3-氯丙烷较大的过量才能实现较好选择性。反应副产物多，分离难度增加，增加经济成本。发明内容 

本发明在原有的实验技术上，进行创新，提供一种副产物更少，产率更高的伊潘立酮的制备方法，本发明制备过程中，没有难以分离提纯的中间体，所的中间体均可通过重结晶精制；本工艺路线中，每步反应中的反应物都仅有一个绝对优势的反应位点，反应专一，中间体及最终产品质量可控，伊潘立酮经精制后含量及纯度皆较优。 

本发明以市售的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑或其盐形式和自制的3-甲氧基-4-羟基苯乙酮为主要原料经羟基上的磺酰化和取代成醚共两步反应得到伊潘立酮粗品，经重结晶脱色得到纯度及含量达到99.5％以上的白色结晶性粉末，具体工艺路线见说明书附图四。自制的3-甲氧基-4-羟基苯乙酮的制备方法如US20020042112所公布：以3-溴-1-丙醇和3甲氧基-4-羟基苯乙酮为原料，加入K₂CO₃和碘化钾，在丙酮或者乙腈中回流反应。

附图说明

附图1为最早的伊潘立酮类似物的合成路线图

附图2为以环合反应为特征的伊潘立酮合成路线图

附图3为伊潘立酮的聚合式合成路线图

附图4为本发明工艺路线图具体实施方式 

实施例1 伊潘立酮(Ⅰ)的制备方法1 

将3-甲氧基-4-(3-羟基丙氧基)苯乙酮30.0g(134mmol)溶于150ml二氯甲烷中，冰盐浴冷却，t＝-10℃，加入27.0g三乙胺(268mmol)，搅拌下，加入28.1g对甲基苯磺酰氯(147.4mmol)，搅拌，保持温度在-2-10℃之间，8小时后，反应完全，加入100ml水，6mol/L盐酸水溶液调节PH＝2，分液，有机层用120ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分层，保留有机相，减压浓缩得淡黄色固体，加入乙酸乙酯50ml，加热溶解，加入150ml石油醚，析出固体，过滤，干燥得到类白色固体3-(2-甲氧基-4-乙酰基苯氧基)-1-丙醇对甲苯磺酸酯48g，产率为96％，熔点94.7-96.4℃。