[发明专利]一种新型对乙酰氨基酚药物共晶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种新型对乙酰氨基酚共晶及其制备方法。

技术领域

在过去的几十年里，对分子、超分子自组装的理解和操控能力有了巨大的进步。通过对功能性材料和分子等的设计与制备，分子、超分子自组装领域正不断涌现新的典范。1955年，Pepinsky首次提出晶体工程学的概念。晶体工程学将超分子化学的原理、方法应用于晶体的设计与生长，通过分子识别和自组装过程的共同作用，以得到结构可调控，具有特定物化性质的新晶体。晶体工程学是定向控制化合物结构、性质和功能的有效手段，它涉及材料和分子基团在晶体中的行为、晶体的设计、结构和性能的控制及晶体结构的预测，是实现从分子到材料的一条重要途径。超分子化学和超分子自组装与晶体工程学存在着固有的联系，超分子化学的发展，也必将为晶体工程学注入新的活力。大部分药物分子或离子都包含外部分子识别位置，同时含有能够形成氢键或方向性的非共价键的能力。而晶体工程学提供的这种定向的设计和合成为改善药物性质提供了契机。因此，晶体工程学在药学领域的应用成为必然。共晶的制备方法包括溶剂挥发法，溶剂热法，升华法，熔化法，泥浆法，研磨法等多种方法都适用于药物共晶的制备。

虽然可以作为药物共晶前驱体的物质多达一百多种，但是这些材料必须是国际认同的安全药物(GRAS)，包括食品添加剂和其他易吸收物质，还有治疗中使用的高安全性能的药物(如阿司匹林和对乙酰氨基酚)等。含有药物成分和配位分子的共晶前驱体与原料药具有相同或不同的物理、化学性质。这些新颖的药物共晶可以很大的改善药物在溶解度，分散率，稳定性和生物药效率等方面的性质。新药的设计就是利用共晶前驱体作为超分子化学的补充物，利用药物的分子或离子形式制备药物共晶。总之，药物共晶将有利于提供范围广泛的新型固相，它们具有不同于现有基于固态形式的药物分子的性质，包括熔点，溶解度，溶解速率，化学稳定性，热力学稳定性和生物利用率等方面的性质。

发明内容

本发明的目的在于提供对乙酰氨基酚药物共晶新型结构材料的制备方法，并对其晶体结构进行测试，对其性能进行表征。此药物共晶的制备提高了原料药的稳定性、生物利用度、熔点、溶解度、溶出速率、化学稳定性和热力学稳定性等性能。

本发明所选用对乙酰氨基酚原料药作为药物活性成分(API)，选用的前驱体为4，4’-联吡啶。制备得到的药物共晶为新型结构，不同于专利US2003/0224006A1中已合成出来的对乙酰氨基酚共晶结构。专利US2003/0224006A1中合成出来对乙酰氨基酚的共晶结构单元为12个单体组成的环，连续排列而成。本发明合成的对乙酰氨基酚结构单元中，10个单体形成大环，6个单体形成小环，两类环交替排列形成新型共晶结构。本发明采用的合成方法是溶剂热法和研磨法，两种方法合成得到的药物共晶结构完全相同，本发明突出利用研磨法合成对乙酰氨基酚药物共晶。此方法简便易行，易于在工业制药中大量推广，大大减少了成本和实验周期，避免了繁琐的工艺流程。适于工厂大量合成药物共晶，具有很强的现实应用价值。结构更加新颖独特，合成方法更加简便易行。

发明中用到的API是对乙酰氨基酚，化学名为N-(4-羟基苯基)乙酰胺，又称：对羟基苯基乙酰胺、扑热息痛、对乙酰氨基苯酚、醋氨酚等。分子式为C₈H₉NO₂，其结构式如式a所示。通常为白色粉末，有解热镇痛作用，用于感冒发烧、关节痛、神经痛、偏头痛、癌痛及手术后止痛等。对乙酰氨基酚为固体，且为经国际认同的GRAS，因此可用于制备药物共晶。

4，4’-联吡啶作为本发明的前驱体，英文名为4，4′Dipyridyl、gamma，gamma′-Dipyridyl或4，4′Bipyridine，分子式为C₁₀H₈N₂，其结构式如式b所示。4，4’-联吡啶为较常见的医药中间体，经常用于合成新型药物共晶。可以从市场直接购买，它的形状和规格可以是粉末状固体，也可以是晶体。本发明选用苯妥英原料药作为药物API，选用的药物前驱体为4，4’-联吡啶。