[发明专利]微粉型阿立哌唑晶型Ⅰ或Ⅱ的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及阿立哌唑晶型的制备方法，尤其涉及微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I或微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的制备方法。 

背景技术

阿立哌唑，化学名为：7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮或7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮，属喹诺酮衍生物，是一种用于治疗精神分裂症的非典型的精神病药。美国专利US4734416和US5006528最早公开了阿立哌唑的结构和治疗精神分裂症的用途； 

其结构如下： 

阿立哌唑是一种多晶型，难溶性的物质，通过不同的结晶溶剂、结晶方式和干燥方法，可以得到不同的晶型。有关阿立哌唑晶型，第四届日本-韩国分离技术研讨会讨论集(1996年10月6日～8日)描述了I型晶和II型晶。I型晶阿立哌唑可以通过从无水乙醇中再结晶阿立哌唑或于80℃加热阿立哌唑水合物制备。II型晶阿立哌唑可以通过于130～140℃下加热I型阿立哌唑15小时制备。但是，该工艺难以应用到工业规模制备高纯度药用阿立哌唑I和II晶型。WO 03/026659公开了阿立哌唑A、B、C、D、E、F、G七种晶型，其中，低吸湿性适合药用的无水阿立哌唑结晶B的制备，需要通过特定的方法制备阿立哌唑水合物A，然后通过研磨阿立哌唑水合物A可获得小粒径阿立哌唑结晶B，该方法工艺繁琐，过程复杂，不利于大规模生产。 

通过一些常规方法制备低熔点阿立哌唑结晶，在受到碾压等外力作用时，容易转晶，因此给药用阿立哌唑粉碎提出了挑战。进而实际生产和应用中对开发粉碎粒度小、溶出度高的低熔点的阿立哌唑晶型制备方法或粉碎粒度小、溶出度高的高熔点的阿立哌唑晶型制备方法提出要求。 

发明内容

针对现有技术的要求，本发明要解决的问题是提供一种制备微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I或微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II的方法，该方法工艺操作简单，制备时间短，能 耗低，方法稳定，工艺重现性好，得到的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I或微粉型、高熔点阿立哌唑晶型II粒径小，在制成普通片剂、口腔崩解片等固体口服制剂后，显著提高了溶出速率，完全可以满足制剂溶出度、含量均匀性等质量标准，满足制剂的制备要求。 

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案： 

本发明所述微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I的制备方法，包括如下步骤： 

(1)阿立哌唑溶于无水乙醇中，在回流状态下，完全溶解； 

(2)阿立哌唑完全溶解后，缓慢降至室温，析出结晶，得含有1/2分子结晶乙醇的阿立哌唑； 

(3)将结晶于40～70℃下恒温干燥4～10小时； 

(4)结晶粉碎至90％的粒子粒径d(0.9)不超过40μm； 

(5)粉碎后的微粉结晶于90～120℃下恒温干燥4～10小时，即得微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I。 

其中，所述的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I具有如下特征： 

(1)粉末X-射线衍射光谱特征峰2θ：11.0°±0.2°、14.2°±0.2°、16.5°±0.2°、19.2°±0.2°、20.3°±0.2°和22.0°±0.2°； 

(2)在热重/差示热量扫描分析中140.4℃处的吸热峰； 

(3)在IR(KBr)光谱2944、2811、1677、1627、1447、1378、1173、960、778cm^-1处的特定的红外吸收谱带； 

(4)体积平均粒径D[4，3]小于50μm，90％的粒子粒径d(0.9)为不超过40μm； 

(5)熔点范围为138.0～141.5℃。 

上述微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I具有低引湿性，即将所述微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I的药物物质保持在60℃温度且在100％湿度水平的干燥器中放置24h后，其引湿性不大于0.2％。 

上述微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I体积平均粒径D[4，3]小于50μm，90％的粒子粒径d(0.9)为10-40μm，优选20μm。 

上述微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I在制成普通片剂、口腔崩解片剂后，其溶出度为在pH 5.0下10分钟溶出85％以上，15分钟基本完全溶出。 

上述的微粉型、低熔点阿立哌唑晶型I制备方法中，步骤(1)中阿立哌唑原料与无水乙醇的投料比为1∶3g/ml～1∶50g/ml，优选1∶10g/ml。