[发明专利]一种β-胸苷的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于精细化工技术，具体涉及一种以5-甲基尿苷为起始原料制备β-胸苷的方法。

背景技术

β-胸苷（β-Thymidine），又称脱氧胸苷（Deoxythymidine），是治疗艾滋病（AIDS）药物“齐多夫定”和“司他夫定”的关键中间体，无天然产物存在。目前人工制取的方法有生物合成方法和化学合成方法。生物合成方法（包括DNA酶解法、发酵法、酶法）生产条件设备要求较高，成本昂贵。目前，β-胸苷的制备以化学合成为主。

早期的化学方法合成β-胸苷反应缺乏立体专一性，生成β-胸苷的同时会生成一定量α-异构体，使得原料利用率低，分离工艺复杂，成本大大提高。1998年有人提出一种较完善的制备β-胸苷的方法：用5-甲基尿苷经卤代-酰基化、催化氢化和醇解合成β-胸苷（CN1055293），虽然反应具有立体专一性，但收率并不是很高。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一条适于工业化的简便、经济、合理的以5-甲基尿苷为原料制备β-胸苷的方法。该方法实现了在反应工艺的改进，降低了原辅材料的成本，提高了收率，特别适用于大规模生产。

所述的一种β-胸苷的制备方法，其特征在于包括以下合成步骤：

1）所述的反应方程式如下所示：

2）以步骤1）所示的5-甲基尿苷（Ⅰ）为起始原料，溶于极性溶剂中，在催化剂作用下，于温度为90-150℃，与碳酸二酯(RO)₂CO反应1-4小时，脱水处理得到中间体化合物（Ⅱ），所述的碳酸二酯(RO)₂CO与5-甲基尿苷（Ⅰ）的投料摩尔比为1.1-1.5：1，所述的催化剂为NaOH或KOH，其投料量与5-甲基尿苷（Ⅰ）投料摩尔比为0.0125-0.05：1，中间体卤代物（Ⅲ）为2,2’-脱水-甲基尿苷；

3）将步骤2）得到的中间体化合物（Ⅱ）溶于有机溶剂，与卤代试剂在温度为50-80℃，反应2-10小时得到中间体卤代物（Ⅲ），所述的卤代试剂与中间体化合物（Ⅱ）的投料摩尔比为1.2-1.5：1，中间体卤代物（Ⅲ）为2’-卤代胸苷；

4）将步骤3）得到的中间体卤代物（Ⅲ）溶于溶剂，在还原性金属存在下，温度为20-60℃，一定压力下反应10-20小时，还原得到目标产物β-胸苷(Ⅳ)，所述的还原性金属的用量为中间体卤代物（Ⅲ）重量的0.1-0.3倍。

所述的一种β-胸苷的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（MDAC）或乙腈中的一种或一种以上的混合溶剂，其投料量与5-甲基尿苷（Ⅰ）的摩尔比为6-8：1。

所述的一种β-胸苷的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的碳酸二酯(RO)₂CO中的R为C_1-4烷基或苯基。

所述的一种β-胸苷的制备方法，其特征在于步骤3）中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷或DMSO中的一种，投料量与5-甲基尿苷（Ⅰ）的摩尔比为10-20：1。

所述的一种β-胸苷的制备方法，其特征在于步骤3）中所述的卤代试剂为HBr或HCl中的一种。

所述的一种β-胸苷的制备方法，其特征在于步骤3）中所述的卤代试剂为NaBr-HCl体系或NaBr-HBr体系。

所述的一种β-胸苷的制备方法，其特征在于步骤4）中所述的还原性金属为锌、镍或钯炭中的一种。

所述的一种β-胸苷的制备方法，其特征在于步骤4）中所述的溶剂为甲醇、乙醇或水中的一种或几种混合物，投料量与5-甲基尿苷（Ⅰ）的摩尔比为60-80：1。

所述的一种β-胸苷的制备方法，其特征在于步骤4）中所述的催化反应温度为为45-60℃。

所述的一种β-胸苷的制备方法，其特征在于步骤4）中所述的压力为0.1～0.3mpa。

与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

 1）该合成工艺经脱水缩合，卤代，催化氢化制备β-胸苷，工艺简单，成本低；只需进行两次分离提纯，大大降低了劳动强度；

2）以往卤代反应过程中使用丙酰溴，成本高，收率低，且设备腐蚀严重。采用新的卤代反应体系后，降低了原料成本，提高了收率，降低了设备的腐蚀程度；

3）转化率高，总收率高达85%以上，产品纯度高，HPLC>99.8%。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此：