[发明专利]一种艾普拉唑肠溶胶囊及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种包含质子泵抑制剂的肠溶胶囊及其制备方法，具体涉及一种包含艾普拉唑或其药学上可接受的盐的肠溶胶囊及其制备方法。

背景技术

艾普拉唑(Ilaprazole)是韩国一洋制药株式会社研制、丽珠医药有限公司开发上市的最新一代质子泵抑制剂，广泛地用于与各种酸相关的消化道疾病，如十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎等。与其它PPI相比，艾普拉唑是目前临床使用剂量最小的质子泵抑制剂，其抑酸和愈合溃疡的活性最强；半衰期长，夜间抑制胃酸分泌作用最强，能减少夜间酸突破(NAB)的发生率，增强疗效；经上市后临床应用，能够治疗其它进口药如耐信、洛赛克、波利特等无效的病人，具有替代作用，能够填补国内空白，达到国际先进水平；不经CYP2C19酶代谢，与洛赛克、耐信等其它拉唑的代谢途径不同，临床试验也证实对不同代谢型患者，其治疗无个体差异。上述优点使艾普拉唑有望成为PPI市场中核心产品。

艾普拉唑在酸性和中性介质中不太稳定，在胃酸中易被破坏，故目前国内及国际临床上使用的均是肠溶片。肠溶片剂为单剂量药物，其肠溶效果的重现性不好，容易造成局部浓度过高对肠道刺激，个别片剂产品在制备上的失误或缺陷会导致整体制剂的释药行为改变，影响临床疗效。此外，艾普拉唑的稳定性还受到光、湿度、热、有机溶剂(即使是痕量)的影响。因此通过处方工艺的调整克服原料上述缺点，制备稳定性好、生物利用度高的艾普拉唑制剂显得至关重要。

微丸是指直径约为1mm，一般不超过2.5mm的小球状口服制剂。将微丸进一步灌入胶囊后具有很多优点：(1)服用后，微丸可广泛、均匀地分布在胃肠道内，药物在胃肠表面分布面积增大，使药物生物利用度提高，而减少或消除药物对胃肠道的刺激性；(2)微丸在胃肠道的吸收一步不受胃排空的影响，吸收均匀，个体间生物利用度差异较小；(3)微丸的释药行为是组成一个剂量的各个小丸释药行为的总和，个别小丸在制备上的失误或缺陷不致对整体制剂的释药行为产生严重影响，释药规律的重现性、一致性优于片剂；(4)工艺学上有流动性好，不易碎等。

而普通肠溶胶囊制剂其肠溶性质取决于空白肠溶胶囊壳，而空白胶囊壳的肠溶性质波动较大，直接影响产品的肠溶性和产品质量的稳定性。将艾普拉唑及其盐制备成肠溶微丸，再进一步装入普通胶囊中，可以从根本上改变这种状况，达到用工艺技术来控制产品的肠溶效果，而不是靠空白胶囊壳来控制肠溶效果的目的。并且，即使偶尔被病人不慎咬破胶囊，也不影响其整体肠溶性。服用此剂型时，可将胶囊中的内容物倒出来直接服用，因此也适合吞咽有困难的患者及婴幼儿患者服用。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种包含艾普拉唑或其药学上可接受的盐的肠溶胶囊。本发明的艾普拉唑制成肠溶微丸胶囊具有良好的耐酸力；处方中不合有抗酸剂、表面活性剂、有机溶剂和疏水性物质等屏障物质，更有利于人体健康和安全；即使偶尔被病人不慎咬破胶囊，也不影响其整体肠溶性；服用后微丸可广泛、均匀地分布在肠道内，剂量倾出分散化，药物在肠道表面分布面积增大，因此可减少或消除药物对肠道的刺激性，提高药物生物利用度；服用此剂型时，可将胶囊中的内容物倒出来直接服用，因此也适合吞咽有困难的患者及婴幼儿患者服用。

用于实现上述目的的技术方案如下：

一种肠溶胶囊，该肠溶胶囊包含肠溶微丸和药学上可接受的胶囊辅料，所述肠溶微丸包含微丸芯、隔离层和肠溶包衣层，所述微丸芯包含艾普拉唑或其药学上可接受的盐和稳定剂。

在上述肠溶胶囊中，艾普拉唑的药学上可接受的盐可以为艾普拉唑钠、艾普拉唑锂、艾普拉唑钾、艾普拉唑锌、艾普拉唑钙和/或艾普拉唑镁。结构式如下式1-6所示：

式1艾普拉唑纳

式2艾普拉唑镁

式3艾普拉唑钾

式4艾普拉唑锂

式5艾普拉唑钙

式6艾普拉唑锌

在上述肠溶胶囊中，稳定剂可以选自氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾和氢氧化铝中的一种或几种，优选镁的氧化物作为稳定剂，即氧化镁或氢氧化镁。优选地，稳定剂与艾普拉唑或其药学上可接受的盐的重量之比0.5～5∶1。