[发明专利]一种嘧啶类核苷化合物或嘌呤类核苷化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明具体的涉及一种嘧啶类核苷化合物或嘌呤类核苷化合物的制备方法。

背景技术

核苷及类似物在生命过程中起着重要的作用，例如其介入细胞分裂、病毒复制等。因此核苷及其类似物可以作为药物来介入这些过程，从而达到抗病毒、抗肿瘤的目的[(a)Otová，B.；J.；Votruba，I.；A.Anticancer Res.2009，29，1295.(b)De Clercq，E.Med.Res.Rev.2009，29，571.]。

目前临床上使用的抗肿瘤药物有5-F-2’-脱氧尿苷等；抗病毒药物特别是抗HIV病毒的药物种类繁多如：AZT(3’-azido-3’-deoxythymidine)、ddC(2’，3’-dideoxycytidine)、ddI(2’，3’-dideoxyinosine)等。还有一些核苷类似物因其表现出很好的抗肿瘤、抗病毒活性而正处于一期、二期或三期临床研究中。

正是由于核苷及其类似物具有很好的药用前景，其化学合成一直以来是有机化学研究的热点。现在最常被人们采用的方法是Vorbrüggen方法[(a)Vorbrüggen，H.；Ruh-Pohlenz，C.Org.React.2000，55，1；(b)Vorbrüggen，H.Acc.Chem.Res.1995，28，509.]。该方法所用的糖基给体是乙酰基给体，促进剂体系是1.0～4.0当量的强路易斯酸SnCl₄或TMSOTf。反应条件也比较剧烈，一般为1，2-二氯乙烷或乙腈回流。

为探寻环保、高效的核苷及类似物合成方法，目前在O-糖苷合成中经常被采用的给体及促进体系也被移植到了核苷及类似物合成之中。如糖基氯苷、溴苷[(a)Kazimierczuk，Z.；Cottam，H.B.；Revankar，G.R.；Robins，R.K.J.Am.Chem.Soc.1984，106，6379.(b)Hilbert，G.E.；Johnson，T.B.J.Am.Chem.Soc.1930，52，4489.]；Schmidt给体[(a)Chanteloup，L.；Thuong，N.T.Tetrahedron Lett.1994，35，877.(b)Shohda，K-I.；Wada，T.；Sekine，M.Nucleosides & Nucleotides 1998，17，2199.(c)Stauffer，C.S.；Datta，A.J.Org.Chem.2008，73，4166.]；磷酸酯给体[Hashimoto，S-I.；Inagaki，J.；Sakamoto，H.；Sano，A.；Nakajima，M.Heterocycles 1997，46，215.]；硫苷给体[Knapp，S.；Shieh，W-C.Tetrahedron Lett.1991，32，3627.]；正戊烯基给体[Chapeau，M.C.；Marnett，L.J.J.Org.Chem.1993，58，7258.]及1，2环氧给体[Chow，K.；Danishefsky，S.J.Org.Chem.1990，55，4211.]等都曾被尝试用于核苷及类似物的合成，但为得到较高的合成产率，以上的给体均需要当量(1.0～3.0当量)促进剂以及苛刻的反应条件(加热回流等)。这显然与绿色化学及可持续发展要求相违背。

虽然我们近期将三氟乙酰亚胺酯给体应用于嘧啶类核苷类似物的合成，并取得了很好的效果：糖苷化反应可以在催化量的路易斯酸的催化下进行，并且反应的温度可以是室温。[(a)Liao，J.Sun，J.Yu，B.Tetrahedron Lett.2008，49，5036.(b)Liao，J.；Sun，J.；Yu，B.Carbohydr.Res.2009，344，1034.]但当我们将给类给体应用于嘌呤类核苷的合成时，糖苷化反应体系比较复杂，因此不能应用于嘌呤类核苷的合成。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的核苷及其类似物的制备方法中，反应条件剧烈苛刻，适用核苷种类有限等缺陷，而提供了一种嘧啶类核苷化合物或嘌呤类核苷化合物的制备方法。本发明的制备方法可适用于制备多种类型的核苷化合物，且反应条件温和，绿色环保，产物的产率和纯度均较高。

因此本发明涉及一种式1所示的嘧啶类核苷化合物或式2所示的嘌呤类核苷化合物的制备方法，其包含下列步骤：

将化合物3和化合物4进行糖苷化反应，即可制得嘧啶类核苷化合物1；

或者，将化合物3和化合物5进行糖苷化反应，即可制得嘌呤类核苷化合物2；