[发明专利]一种二氢卟吩类光敏剂及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明属光敏剂及其制备和应用领域，特别是涉及一种二氢卟吩类光敏剂及其制备和应用。 

背景技术

光动力疗法是近20年发展起来的一种最有前途的新技术之一。自20世纪70年代进入临床研究以来，已经在肿瘤的治疗上取得了突破进展，目前光动力疗法不仅局限于恶性肿瘤的治疗，在其他多种疾病的治疗中也表现出良好的前景。 

在光动力治疗中，光敏剂作为能量的载体、反应的桥梁而起着决定性的作用。第一代光敏剂是以1993年在荷兰上市的第一个光敏剂photofrin II为代表，它是组成复杂的血卟啉衍生物的混合物，其适应症为肿瘤；第二代光敏剂以卟啉类衍生物为主，该类化合物的化学结构明确，有较高的纯度，较好的光热稳定性，红光区的吸收较强，同时通过对卟啉环的化学修饰可以调节光敏剂的疏水分配系数，有利于光敏剂在病变组织的吸收和聚积，是较为理想得光敏剂。二代光敏剂中发展的另一重点之一是二氢卟吩类化合物。这一类化合物主要包括绿素类和细菌卟吩，是卟啉结构中一个吡咯环上的双键被还原后的产物。这类化合物具有很好的光物理性质，在可见区吸收波长长且吸收强。从理论角度讲，这类化合物表现出了适合PDT药物的特性，具有开发成PDT药物的巨大潜力。目前已经上市的二氢卟吩类光动力药物主要有Temoporfin和Talaporfin，它们被广泛的应用于各种肿瘤疾病的治疗中，应用前景十分可观。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新的二氢卟吩类光敏剂及其制备和应用，该光敏剂在可见光长波长区有较强吸收，且极性相对较小，既可用于深部肿瘤与较大体积的肿瘤的治疗，又可用于表浅肿瘤的治疗；该化合物合成方法简单，可制成盐酸盐，从而既易于配成注射液使用，又可增强稳定性。 

本发明的一种二氢卟吩光敏剂，名称为中介-四〔3-(N，N-二丙胺基甲基)-4-甲氧基苯基〕二氢卟吩化合物，其化学结构式为： 

本发明的一种二氢卟吩类光敏剂的制备，包括： 

(1)以对甲氧基苯甲醛为初始原料，通过氯甲基化反应，氮烷基化反应，最后得到间位是胺取代的对甲氧基苯甲醛，其合成路线为： 

(2)间位是胺取代的对甲氧基苯甲醛，在Lewis酸催化下，与吡咯进行环合而制得卟吩类化合物，其合成路线为： 

(3)上述制得的卟吩类化合物经还原剂还原，除去溶剂，残余物经硅胶柱层析洗脱，收集产物得到二氢卟吩类化合物，其合成路线为： 

所述步骤(1)中的氯甲基化反应的试剂是甲醛，浓盐酸和无水氯化锌；反应的时间为0.5h～1h；氮烷基化反应的溶剂可以是DMF或乙腈，反应温度为有机溶剂的回流温度，反应时间为2h～3h；进行反应的胺具体是二正丙胺。 

所述步骤(2)中的进行反应的醛和吡咯的物质的量之比为1～1.2∶1；Lewis酸可以是BF₃·Et₂O、丙酸或是蒙脱土k10，其中优先选择丙酸；反应时间为0.5～1h。 

所述步骤(3)中的还原剂可以为：对甲苯磺酰肼和吡啶，水合肼或硼烷，其中优先选择对甲苯磺酰肼和吡啶；洗脱液为石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇的混合溶剂。 

本发明的中介-四〔3-(N，N-二正丙胺基甲基)-4-甲氧基苯基〕二氢卟吩化合物作为光敏剂主要用于治疗肿瘤类疾病和作为光活化杀虫剂。 

本发明的有益效果： 

本发明的中介-四〔3-(N，N-二正丙胺基甲基)-4-甲氧基苯基〕二氢卟吩化合物在可见光区吸收波长长而且强，增加了穿透能力，而且在四吡咯化合物的5，10，15，20位引入了极性基团，提高了其脂溶性和水溶性，有利于光敏剂通过血液被输送到病灶，也有利于光敏剂穿透细胞壁，而使其在肿瘤细胞中有高度的选择性吸收，是较为理想得光敏剂。 

通过对合成的此光敏剂对结肠癌细胞的光动力试验发现，在有光照时，光敏剂能明显的抑制结肠癌细胞的增殖；通过对合成的此光敏剂对小鼠S₁₈₀肉瘤的光动力试验发现，该光敏剂可明显抑制小鼠S₁₈₀肉瘤，对肿瘤具有显著的杀伤作用，具有成为光动力抗肿瘤药物的前景；通过对果腹果蝇的光动力活化毒性试验，发现该化合物是一类较好的光活化杀虫剂。 

具体实施方式